第八章-诊断试验的设计与评价(2学时).ppt

第九章筛检与诊断试验的设计与评价,筛检试验：是运用快速、简便的试验、检查或其他方法，将健康人群中那些可能有病或缺陷、但表面健康的个体，同那些可能无病者鉴别开来。简便、价廉、易被接受。用于疾病的二级预防诊断试验：为临床医生选择诊断提供依据。诊断与鉴别诊断,图91疾病自然史,易感期,临床前期,临床期,残疾、死亡,开始暴露,出现症状,疾病发生,诊断,治疗,康复,图92疾病自然史与筛检、诊断示意图,开始暴露,出现症状,临床前可检查期,疾病发生,诊断,治疗,如果疾病在临床前期出现一些可以识别的异常特征，如肿瘤的早期标识物（biomarkers）、血压升高、血脂升高等，则可使用一种或多种方法将其查出，并对其做进一步的诊断和治疗，则可延缓疾病的发展，改善其预后,易感期,临床前期,临床期,残疾、死亡,康复,图93疾病自然史与筛检诊断示意图,开始暴露,出现症状,临床前可检查期,疾病发生,诊断,治疗,筛检试验,康复,残疾、死亡,易感期,临床前期,临床期,诊断试验,图7-4筛检试验流程图,筛检试验与诊断试验的区别,第一节诊断试验的研究设计,一、定义,诊断试验（diagnostictest）即给病人做出诊断所应用的各种实验室检查、医疗仪器检查及其他方法。随着医学科学的发展和对疾病认识的不断深化，新的诊断试验不断出现以代替旧的诊断试验应用于临床。为了提高诊断水平，应研究和评价这些新的诊断试验，以确定其能否取代或充实现有的诊断方法和能否推广。,二、诊断试验的用途,诊断疾病筛选无症状的病人判断疾病的严重程度估计疾病临床过程及预后估计对治疗的反应评价判断治疗效果,三、诊断试验的研究设计程序,1.选择一个“金标准”，2.用“金标准”去筛选一定数量的患有和未患有某种疾病的研究对象，分为“病例组（有病）”与“对照组（无病）”3.用待评价诊断方法同步地盲法测试二组研究对象。4.将所获得的结果与“金标准”的诊断结果进行比较，用一些特殊的指标来评价诊断方法的价值（第二节详细讲解）。,金标准,目标人群,病人,非病人,待评价的方法,评价指标,图75筛检或诊断试验的评价程序,一“金标准”的确定,是指目前医学界公认的诊断某种疾病最准确可靠的方法或手段。通常，一种疾病有一个“金标准”常用的金标准包括病理学诊断（活检、尸检）外科手术或诊断性操作特殊的影像学诊断权威机构颁布的综合诊断标准,“金标准”的特性,准确性高：用低成本且比较安全的诊断技术去代替昂贵而危险的“金标准”可能导致疾病错误分类情况的发生，即将病人判断为非病人，将非病人判断为病人临床可行性差：通常具有精确、复杂、昂贵和危险的特性相对性：任何一个“金标准”只是特定历史条件下医学发展的产物，它不具有恒真性；目前所使用的所谓金标准也是相对的；在没有更好的标准的时候，一般标准也是金标准。,二研究对象的选择,总的原则是：研究对象应能代表诊断方法可能应用的靶人群。病例组应当包括所研究疾病的各种临床类型：轻、中、重型，早、中、晚期，典型的和不典型的，有和没有并发症者，治疗过的与未治疗过的，使病例组对该病的总体具有代表性，使评价的结果对该病具有普遍的意义。,二研究对象的选择,非病组应选自确实无该病的其他病例，并且还应该包括容易与该病产生混淆的其他疾病，这主要是为了考察待评价诊断方法的疾病鉴别诊断的能力。研究对象的选择既要考虑到病例的代表性，同时又要考虑到诊断方法的鉴别能力。选择研究对象的过程中必须遵循随机化的原则，避免随意选择研究对象。,三样本含量的估计,公式中n为所需例数，u/2为检验水准所对应的双侧正态分布界值，P为灵敏度或特异度的预期值，为允许误差。样本量的估计主要取决于灵敏度、特异度和允许误差（一般0.05-0.10）三个参数。如果为了排除疾病，需要诊断方法的灵敏度较高；如果为了确诊疾病，需要诊断方法的特异性较高。也可用查表法来估计样本含量,例肿瘤标志物CA19-9是临床上用来诊断胰腺癌的指标之一，其对诊断胰腺癌的灵敏度估计为77.3，特异度估计为73.9，若设定容许误差=0.08，检验水准=0.05（u/21.96），试问需要多大的样本量才能具有统计学意义?,试验组的样本量估计对照组样本量估计,四评价结果的整理,表9-1筛检试验评价,例：某病患病状况与诊断结果,金标准诊断试验病人非病人合计阳性184967阴性2931933合计209801000,第二节诊断试验的评价,诊断方法是对人体无害、操作简便、出结果迅速、费用低廉，还要考虑诊断方法的真实性、可靠性和收益三个方面。,一、诊断方法的评价内容,1、真实性（validity）。准确度（accuracy）、效度（validity）。是指一般测量工具的实际测量结果与真值（truevalue）之间的接近程度。在诊断方法的评价中，真实性是指诊断方法的检测结果与“金标准”的检测结果的符合程度，用灵敏度和特异度表示。2、可靠性（reliability）。精确度（precision）、信度（reliability）和可重复性（repeatability）。是指在相同条件下针对同一事物，测量工具重复测量其结果的稳定程度（stability）。在诊断方法评价中，可靠性是指在相同条件下针对同一研究对象，重复检测其结果的稳定程度，或一致性（consistency）、重现性。,二、真实性,灵敏度(sensitivity)：指在“金标准”确诊的病人中,待评价的诊断试验检测出的阳性人数所占的比例。将实际有病的人正确判断为患者的能力。真阳性率假阴性率（falsenegativerate，漏诊率）：指在“金标准”确诊的病人中诊断试验检测出的“阴性”人数所占的比例。将实际有病的人错误判断为非患者的比例。,高灵敏度试验的适用范围漏诊可能造成严重后果排除某病的其他诊断筛检无症状病人而且该病发病率较低,2、特异度(specificity)：指在“金标准”确诊的非病人中，诊断试验检测出的阴性人数所占的比例。将实际无病的人正确判断为非患者的能力。假阳性率（falsepositiverate，误诊率）：指在“金标准”确诊的非病人中诊断方法检测出的“阳性”人数所占的比例。将实际无病的人错误判断为患者的比例。,高特异度试验的适用范围假阳性会使病人受到严重危害（精神及肉体）确诊某病,灵敏度和特异度的关系,都是反映诊断试验准确性的最基本指标提高一方面水平，会降低另一方面水平一般选择敏感度和特异度都较高的试验作为诊断依据根据研究目的，调整灵敏度和特异度来确定临界值以产生漏诊和误诊之和最小时的数据确定临界值,3、灵敏度与特异度的综合评价,灵敏度与特异度是一个事物的两个方面，存在本质的联系，不可能截然分开。而且，分别评价灵敏度和特异度不利于全面把握诊断方法的真实性。综合评价指标（1）似然比（likehoodratio,LR）（2）诊断指数（Youdensindex）（3）符合率,（1）似然比（likelihoodratio，LR）,在诊断试验评价中，特定方法的似然比被界定为：病人中出现某种检测结果的概率与非病人中出现相应结果的概率之比，说明病人出现该结果的机会是非病人的多少倍。,一项诊断效率高的诊断方法应该是真阳性率高，假阳性率低。这二项之比称为该诊断试验的似然比，似然比愈大，诊断的价值也愈大。,阳性似然比和阴性似然比,阳性似然比是指真阳性率与假阳性率之比，是诊断试验中阳性结果在患者中出现的概率与在非患者中出现的概率之比。其计算公式为阴性似然比是指假阴性率与真阴性率之比，是诊断试验中阴性结果在患者中出现的概率与在非患者中出现的概率之比。,某卫生机构为了评价物理检查在急性化脓性咽炎诊断中的真实性，以咽拭子培养甲组乙型溶血性链球菌作为“金标准”，,阳性似然比=（54/65）/（21/163）=6.45阴性似然比=（11/65）/（142/163）0.19说明病人中出现检查阳性的机会是非病人的6.45倍；还说明病人中出现检查阴性的机会是非病人的0.19倍。,（2）诊断指数（约登指数（YoudenIndex，YI）,是将灵敏度与特异度相加，反映诊断方法发现病人和非病人的总的能力，表示诊断试验判断真正患者和非患者的总能力。同时考虑灵敏度和特异度的指标数值越大，真实性越好DI=灵敏度+特异度-1,（3）符合率（agreementrate),指诊断试验中真阳性和真阴性之和占总受检人数的比例。表示观察值与标准值或真实值符合的程度。又称准确度。符合率（AD）/（ABCD）多数情况下，患者例数少于非患者例数，故符合率受特异度的影响大于灵敏度的影响。,三、诊断试验中正常值临界点的选择,人群中青光眼患者与非青光眼患者眼内压分布,ROC曲线,ROC曲线(receiveroperatorcharacteristiccurve,受试者工作特征曲线)的横轴表示假阳性率（1-特异度），纵轴表示灵敏度，曲线上的任意一个点代表一项诊断方法的特定阳性标准值相对应的灵敏度和特异度对子。表示一个特定的诊断方法对区别特定的患者组与非患者组样本的检测性能。表示不同诊断水平的真阳性率对假阳性率的函数关系。,ROC曲线,作用：1、客观反映灵敏度和特异度之间的关系；2、正常值临界点的选择；3、比较两种或两种以上诊断试验的价值,ROC曲线评价方法,以灵敏度和假阳性率为两个轴的取值作的图形；通常用于测定值为连续或等级数据；常用于确定最佳临界值，也可用于比较两种和两种以上诊断试验的诊断价值。,糖尿病试验不同血糖的灵敏度和特异度分布,图1：糖尿病血糖试验的ROC曲线,当患病率接近50%时，坐标内曲线上最靠左上角的点代表最优的分界点。本例为A点。当患病率接近0或100%时，最优的分界点不一定在最靠左上角的位置。,最佳诊断界值的确定,ROC曲线上最靠近左上角的点所对应的灵敏度和特异度都是较大的，该点为ROC曲线的正切线与曲线相交的点，常以此点所对应的诊断界值作为最佳诊断界值。Youden指数最大的点就是最佳诊断界值。通过解拟合ROC曲线的方程寻找该点。,ROC曲线用于比较多个诊断方法，选择最优诊断方法。图2：老年人酗酒检测的CAGE和MAST试验的ROC曲线,四、可靠性,精确度（precision）、信度（reliability）和可重复性（repeatability）。是指在相同条件下针对同一事物，测量工具重复测量其结果的稳定程度（stability）。在诊断试验评价中，可靠性是指在相同条件下针对同一研究对象，诊断方法重复检测其结果的稳定程度，或者一致性（consistency）、重现性。,可靠性的计算方法,在所有条件（包括前述影响灵敏度和特异度的因素）一致的情况下，用待评价的诊断方法对同一组研究对象做两次相同的检测，根据两次检测的数据做相关分析，用相关系数来检验两次检测的一致性。对于检测结果属于非连续性分布的数据，通常采用kappa值来评价两次检测结果一致的程度。,五、收益,影响收益的因素：患病率；诊断试验的灵敏度；正确诊断导致的治愈率、转阴率、生存率的提高或死亡率的下降等。主要包括预测值（predictivevalue）估算、检出的新病例的预后状况、卫生经济学的评价等。,1.预测值：应用诊断的结果来估计患病的可能性的大小。,阳性预测值（positivepredictivevalue，记为“+PV”）和阴性预测值（negativepredictivevalue，记为“-PV）。阳性预测值是指诊断结果为阳性的人患病的可能性阴性预测值是指诊断结果为阴性的人未患病的可能性。,预测值的计算,阳性预测值和阴性预测值的计算：阳性预测值=A/A+B阴性预测值=D/C+D在患病率相同时，诊断试验的灵敏度愈高，阴性预测愈高，特异度愈高，阳性预测值愈高。,某急救中心于1980年在500名头部外伤的急诊患者开展了一项颅骨骨折的诊断，用受伤后失去知觉的时间长短、外伤严重程度和神经检查结果作为诊断指标，并最后用拍片检查以确诊有无颅骨骨折。结果,灵敏度=79.07%特异度=68.60%阳性预测值=34.34%阴性预测值=94.04%,到了2000年，该急救中心又开展了一次相同的诊断。诊断方法及其灵敏度和特异度不变，结果如下,阳性预测值=54.29%阴性预测值=87.38%与上一次诊断相比，在灵敏度和特异度不变的情况下，阳性预测值上升了，阴性预测值下降了。原因是，两次诊断颅骨骨折的患病率不同造成的（前者为17.20%(86/500)，后者为32.07%(481/1500)）。在此可以得出这样的结论：预测值与患病率有关。,表2CK试验诊断心肌梗死的结果（ICU病房调查结果）,表2资料的评价指标情况,灵敏度：Se=215/230=0.9348特异度：Sp=114/130=0.8769阳性预测值：+PV=215/231=0.9307阴性预测值：PV=114/129=0.8837患病率：P=230/360=0.6389,表3CK试验诊断心肌梗死的结果（所有病房调查结果）,表3资料的评价指标情况,灵敏度：Se=215/230=0.9348特异度：Sp=1822/2070=0.8802阳性预测值：+PV=215/463=0.4644阴性预测值：PV=1182/129=0.9918患病率：P=230/2300=0.1000,表4两种情况下诊断性试验结果,预测值的特点,患病率的高低对预测值的影响更大。患病率越高，阳性预测值越大。患病率越低，阴性预测值越大。,+PV=（SeP）/SeP+（1-Sp）（1-P）-PV=Sp（1-P）/Sp（1-P）+（1-Se）PP为研究疾病的患病率。,提示：阳性预测值与患病率之间成正比关系，但此结论的前提是灵敏度和特异度相同的情况下。,有研究者在前列腺癌患病水平不同的人群中，对用前列腺特异性抗原开展诊断的预测值的变化情况进行了研究，结果如下,Mausner等将预测值与患病率之间的关系总结为：,当灵敏度和特异度不变时，阳性预测值随患病率的上升而上升，阴性预测值随患病率的上升而下降，且阳性预测值的上升速度快于阴性预测值的下降速度，即患病率对阳性预测值的影响较明显。,2.联合试验：,是指采用多个诊断方法去检测一种疾病，达到提高诊断的灵敏或特异度的目的，以满足诊断对诊断准确性的需要。联合试验分为串联试验（serialtest）和并联试验（paralleltest）两种。,串联试验是指先后采用几项诊断方法去检测疾病，只有全部检测结果皆为阳性者才判为阳性。并联试验是指同时采用几项诊断方法去检测疾病，只要有一项检测结果为阳性者就判为阳性。,串联和并联试验的模式,表94OB和OA联合试验筛检大肠癌结果,粪便隐血试验（O