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第四十三章人工合成抗菌药药理教研室吴尚魁,授课要点1.第三代氟喹诺酮类抗菌药的特点2.哪些病人不用喹诺酮类药物？3.诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星特点4.磺胺药作用机制及主要不良反应5.磺胺嘧啶和磺胺甲恶唑的特点6.复方新诺明组方根据,第一节喹诺酮类抗菌药一、简介喹诺酮类属化学合成药，该类药物中具有喹诺酮的基本结构，由此而得名。1.第一代药物：萘啶酸（已淘汰）抗菌谱窄，仅对部分大肠杆菌等G-杆菌有效；抗菌作用差；口服吸收差；不良反应较多。,2.第二代药物：吡哌酸抗菌活性比萘啶酸高，对肠杆菌科细菌作用强，对部分绿脓杆菌有效，不良反应较少。主要用于尿路和肠道感染。,3.第三代药物：诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星等自1979年合成诺氟沙星以来相继合成了多种含氟的喹诺酮类衍生物，为临床提供了一系列新产品。对各种肠杆菌科的细菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌、淋球菌抗菌作用强，对革兰阳性菌也有一定作用，但对厌氧菌作用不理想。,4.第四代药物：莫西沙星，格帕沙星等特点：抗菌谱广，抗菌作用强，对需氧菌、厌氧菌均有效。,二、抗菌作用1.第三代喹诺酮类特点（1）抗菌谱广，抗菌作用强，尤其对G-杆菌，包括对许多耐药菌也有很好抗菌作用。某些药物对结核杆菌、支原体、衣原体有效。（2）选择性抑制细菌DNA螺旋酶，与其它抗菌药物无明显交叉耐药性。（3）口服吸收良好，体内分布广，服药次数少，应用方便。（4）某些品种可供注射给药，对于重症感染或不能口服给药者，可先选用静脉给药，当病情控制后给以口服制剂。,2.抗菌作用机制喹诺酮类药物作用的靶酶为细菌的DNA螺旋酶及拓扑异构酶。（1）DNA螺旋酶和拓扑异构酶的作用DNA螺旋酶调节DNA的结构，使DNA保持高度卷紧状态，如此才能被细菌胞体所容纳。DNA螺旋酶具有水解ATP使双链DNA断裂及重新连结的活性，并催化双链DNA形成双螺旋，对DNA复制、转录，重组及表达具有十分重要作用。,拓扑异构酶拓扑异构酶为解链酶，可在DNA复制时将缠绕的子代染色体释放。,（2）喹诺酮类药物作用机制*选择性抑制敏感细菌DNA螺旋酶，与DNA断端结合，阻止断端连结，抑制DNA功能发挥。这是喹诺酮类药物抗革兰阴性菌作用机制。*选择性抑制敏感菌拓扑异构酶这是喹诺酮类药物抗革兰阳性菌的作用机制。,3.抗药性由于喹诺酮类药物广泛应用后，也发现细菌对其产生抗药性。（1）细菌DNA螺旋酶的突变。（2）细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失（膜通透性发生改变）。,诺氟沙星（norfloxacin）又称氟哌酸，1979年合成。1.抗菌谱广，抗菌作用明显比吡哌酸强，对铜绿假单胞菌有一定抗菌活性。2.为口服制剂：口服生物利用度较低；吸收后约30%原型从尿排出。3.主要用于：泌尿道和肠道感染，淋病。,4.对骨组织有影响，故孕妇、哺乳期妇女、儿童不用。,环丙沙星（ciprofloxacin）又称环丙氟哌酸，1983年合成。1.高效、广谱抗菌药，是目前喹诺酮类中体外抗菌活性最强者。对耐药铜绿假单胞菌，耐青霉素酶淋球菌等均有较强抗菌作用；对军团菌、弯曲菌、结核杆菌等亦有效；对一些氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药菌株也有效。2.主要用于：各系统感染,3.不良反应可诱发跟腱炎和跟腱断裂，老年人和运动员慎用。其他同诺氟沙星。,氧氟沙星（ofloxacin,OFLX）又称氟秦酸，1981年合成。1.高效、广谱抗菌药，与环丙沙星相似，另外对沙眼衣原体和部分厌氧菌有效。,2.口服吸收快好，分布广，尿中、胆汁中浓度高。3.主要用于敏感菌引起的感染：（1）呼吸道、胆道、尿路及肠道感染。（2）皮肤软组织感染，盆腔感染。（3）结核病，应和其它抗结核药合用。,4.不良反应：同环丙沙星,左氧氟沙星（levofloxacin)抗菌活性比氧氟沙星强，对厌氧菌、支原体及军团菌有较强的杀灭作用。2.口服吸收完全，生物利用度接近100%，3.应用敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染。4.不良反应是第三代喹诺酮类中发生率最低者，主要是胃肠道反应。,氟罗沙星（fleroxacin）又称多氟沙星，1986年合成。1.高效、广谱抗菌药。口服吸收良好，生物利用度可达99%，血浆半衰期长，每日给药一次。3.注意神经系统毒性和光敏反应等。,莫西沙星1.第四代喹诺酮类，1999年用于临床2.对大多数革G+菌、厌氧菌、结核杆菌、衣原体和支原体强于环丙沙星等。对大多数G-菌作用与诺氟沙星相近。3.主要用于敏感菌引起的各种感染。4.不良反应发生率低，无严重过敏反应，几乎没有光敏反应。,用药注意对幼年动物可引起软骨损害，所以儿童、孕妇不宜用，哺乳妇服药期间停止哺乳。,2.中枢神经不良反应，有癫痫、惊厥史者不宜用。（与阻断中枢GABA和受体结合有关）。3.过敏反应：药疹、瘙痒、红斑、光敏反应、特别是接触日光部位，应避免阳光直射，以免发生光敏性皮炎。,4.不与抗酸药合用：抗酸药的Mg2+、Al3+与喹诺酮类药物形成络合物所致。5.可抑制茶碱类、咖啡因、抗凝血药代谢。,病例程某某，男，80岁，因阑尾炎手术住院，用氧氟沙星5天后，出现幻觉，用药后10天停药，幻觉消失。出院后一个月因呼吸道感染再次住院，又用氧氟沙星，5天后再次出现幻觉。,分析：1.氟喹诺酮类中枢神经不良反应2.老年人较多见,第二节磺胺类药一、分类（三类）1.肠道易吸收的磺胺类（全身应用的磺胺药）根据血浆半衰期又分为短效类：血浆半衰期不足10小时（SIZ）中效类：血浆半衰期在1024小时（SD）长效类：血浆半衰期在24小时以上，2.肠道不易吸收的磺胺药（主要用于肠道感染）PST(酞磺胺噻唑），SASP（柳氮磺胺吡啶）3.外用的磺胺药：SML（磺胺米隆）SDAg（磺胺嘧啶银）,二、抗菌作用1.抗菌谱：抗菌谱广，对多数G+菌及G-菌都有抑制作用。（1）G+菌：溶血性链球菌，肺炎球菌。（2）G-菌：脑膜炎球菌，淋球菌，鼠疫杆菌，流感杆菌。（3）痢疾杆菌，大肠杆菌，变形杆菌，沙眼衣原体，放线菌，疟原虫等也有效。（4）SML（磺胺脒隆），SDAg对铜绿假单胞菌有效。,2.抗菌机制干扰敏感菌叶酸代谢发挥抑细菌作用。,对磺胺敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸，只能利用PABA和二氢蝶啶在细菌体内合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶形成四氢叶酸，参与核酸的代谢。磺胺药与PABA化构相似，可相互竞争二氢蝶酸合酶，从而组止敏感菌二氢叶酸合成，影响核酸合成，达到抑菌目的。,用药注意1.首次剂量要大（一般首剂加倍）PABA对二氢蝶酸合酶亲和力是磺胺药500015000倍，磺胺药用量必须大大超过组组中的PABA浓度，首剂加倍可迅速达到有效抑菌浓度。,2.局部用药必须清除脓液：脓液中有丰富PABA。3.不和普鲁卡因和酵母合用：普鲁卡因在体内分解为PABA；酵母中含有丰富的PABA。4.磺胺药不是杀菌药，是抑菌药，必须重视机体的抗病能力。,三、抗药性易产生抗药性，因细菌改变代谢途经，产生较多的PABA。各药之间有交叉抗药性。,四、体内过程1.SD脑脊液浓度高，流脑多用SD。2.磺胺药以游离型和乙酰化型从肾排泄，排泄快，尿中浓度高，可用于泌尿道感染。磺胺药在尿中溶解度受尿液中PH影响大，酸性尿中溶解度降低，易析出结晶，损害肾脏。,五、不良反应1.肾损害因尿中浓度高，在酸性尿中易析出结晶，可出现血尿，结晶尿，管型尿，严重者可出现尿少，尿闭甚至尿毒症。,预防：硷化尿液，服等量碳酸氢钠。多饮水；定期查尿。老年人，脱水、肾功不良及少尿者不用。,2.过敏反应皮疹、药热多见；部分病人可出现眼、口、阴囊、尿道黏膜溃疡；偶见剥脱性皮炎。3.其他,磺胺嘧啶（SD）1.血浆半衰期为1013h。2.抗菌作用强；血浆蛋白结合率低，脑脊液浓度高（可达血药浓度4080%），是治疗流脑的首选药。3.注意对肾脏损害。,磺胺甲恶唑（SMZ）1.血浆半衰期为1012h2.抗菌作用同SD；脑脊液浓度高，但不及SD。3.注意对肾脏损害,磺胺嘧啶银（SDAg）1.外用药2.可发挥SD及硝酸银双重作用，对铜绿假单胞菌作用强；因有收敛作用，可促进创伤愈合，主要用于烧伤。,磺胺咪隆（Sulfamylon）1.外用药抗菌谱广，对铜绿假单胞菌、金葡菌有效。3.不受脓液和坏死组织中PABA的影响，用于烧伤及大面积创伤后的创面感染，并能提高植皮成功率。,用药分析何某，男，68岁，支气管炎.处方：复方新诺明2片t.i.d维生素C200mgt.i.d分析：组方是否合理？为什么？,第三节其它合成抗菌药甲氧苄啶（TMP）1.抗菌作用抗菌谱与磺胺药相似，但抗菌作用比磺胺强，因极易产生抗药性，故很少单独应用，常与磺胺药合用，抗菌作用明显增强，称磺胺增效剂。,2.抗菌机制抑制二氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸。与磺胺药合用，在细菌代谢过程中起双重阻断作用，抗菌作用增强几倍到几十倍，甚至对部分细菌产生杀菌作用。,3.临床应用（1）常与SMZ合用，组成复方新诺明SMZ:TMP以5：1为最好。合用根据：1）两药在吸收、血药浓度达峰时间、血浆半衰期等方面相似，在体内始终保持较稳定的血药浓度发挥协同作用。2）抗菌活性增强数倍或数十倍。（2）常用于：呼吸道、泌尿道、肠道感染、伤寒、霍乱等。,呋喃妥因（nitrofurantoin）1.抗菌谱广，对G+菌及G-菌有较强抗菌作用。2.尿中浓度高，主要用于泌尿