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Brugada综合征的研究进展 作者：钮进彦 朱瑞财来源：中华中西医杂志 2003年4月 第4卷 第8期点击数：113 【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106（2003）08-1164-031992年西班牙Brugada P和Brugada J两兄弟在特发性心室颤动（IVF）中，发现一群有特殊心电图表现的患者，为区别心电图正常的特发性室颤，提出了一个新的临床病征。该综合征以V 13 导联ST段抬高、多变，心脏结构无明显异常、多形性室性心动过速或心室颤动（VT/VF）和晕厥的反复发作以及心脏性猝死为特征。此后，世界各国不断有类似病例的研究报道，迄今这类病例报道已不下数百例。从1996年日本Miyazaki等首次将此独特的临床电生理病征称之为Brugada综合征（以下简称BS），近年来国内已不断有零星病例报道。本文综述在这一领域内的主要研究进展。1 流行病学由于目前对BS无统一的诊断标准，各地研究者认识上存在较大差异，目前对BS的确切流行情况尚不完全清楚，亦存在很大争议。根据一项流行病学调查，人群中特发性ST段抬高的发生率大约是2.1%2.65%。ST段抬高局限于右胸导联的发生率不超过所有ST段抬高病例的1% 1，2 。Touhyou等1995年在对22027名日本人进行的一项调查中发现右胸导联ST段呈典型的“穹隆样”抬高者占0.05% 1 。在一些国家特别是东南亚国家，在所有特发性VF的病例中，有报道与Brugada综合征特征相联系的VF高达20%60%。在泰国东北部，BS的发病率高达40/10万，是中青年男性中仅次于交通事故的第二位死亡原因 1，2 。2000年，Hermida等 3 报道了另一个“Brugada综合征在显然健康人群中流行情况”的研究结果，在欧洲人中，右胸导联ST段呈典型的“穹隆型”抬高者占0.1%，如果不考虑J波或ST段抬高的幅度与右胸的“马鞍型”抬高并不矛盾者，高达6%。从目前世界范围所发现病例的流行病学分析，BS多见于年轻男性，但儿童及老年人中也有报道。在全世界的华人中，新加坡与香港均有报道。国内自1998年熊凯宁报道后 4 ，中国大陆近年来有30例报道，其中绝大多数为青年男性 5，6 。2 BS的发病机制目前从单细胞离子通道到组织多细胞网络的基础研究结果表明，右心室心外膜下细胞（Epi）、中间层细胞（M细胞）和心内膜下细胞（Endo）复极l期末的电不均一性和BS所致的恶性心律失常关系密切:右心室Epi细胞复极1期末离子流平衡的外向转移是“尖峰-穹隆”状动作电位图形、2期“全或无”复极、动作电位（AP）平台不均匀丧失和2相折返的离子基础，在2相折返基础上通过一个联律间期极短的期外收缩所诱发的VT/VF，可能是导致BS患者猝死的主要病理生理机制 7，8 。因此，BS是典型的右心室电不均一性疾病，减少右心室复极1期末电不均一可能是治疗BS等源于右心室恶性心律失常的一个重要思路。由于Epi和M细胞的瞬间外向钾电流（I tol ）远大于参与复极1期末离子流平衡的其他电流（L-型钙电流、钙-钠交换电流、延迟钠电流和钙依赖性氯电流等），因此，Epi和M细胞强大的I tol 离子流是右心室心肌复极1期末电不均一性的突出和重要表现之一 1，2，近年来倍受注目。编码I tol 通道的基因也被公认为是BS的一个候选基因。但心肌细胞I to 增强的机制是什么?在正常心肌细胞的动作电位的复极l相的离子流有内向离子流钙离子、钠离子与外向的I to （钾离子流）。在正常生理情况下，三者之间形成平衡电位，表现为动作电位的平台期，但在病理情况下或某些药物干预下，心外膜细胞电位失衡，使I to 明显占优势，同时心内膜的改变却不明显，这是I to 增强的原因。而Brugada综合征I to 发生的机制在于钠离子通道功能障碍，最终影响了心外膜的平衡电流，表现为I to 增强 9 。3 基因基础与分子生物学机制目前初步认为BS为常染色体显性遗传的原发性心电紊乱性疾病，具基因的多态性，至今只发现一个相关基因（SCN5A）突变。SCN5A为3号染色体上编码钠离子通道蛋白的基因，Wang等于1995年首先报道发现SCN5A基因突变为先天性长QT间期综合征（LQTS3）发病的基因基础。1998年，Chen等报道发现BS的发病与基因SCN5A突变也有十分密切的联系。发生在部分BS患者存在不同于ILQTS3的SCN5A突变，主要有两种类型，一类为误义突变，为两个胞嘧啶替代胸腺嘧啶，其中一个发生在2l位的外显子，另一个发生在28位外显子。突变的一个作用位点为编码钠离子通道蛋白区跨膜的S1与S2间的细胞外环形部分1232位赖氨酸密码子被色氨酸密码子取代（略写为R1232W），另替代点为钠离子通道蛋白区S3与S4间的细胞外区的l620位的一个高度保守的苏氨酸被甲硫氨酸取代（T1620M）。导致SCN5A编码的钠离子通道功能改变。伴有钠离子通道在动作电位电压为-80mV时从失活向复活的速度加快25%30%。没有观察到持续的抗失活电流，这一点与长QT综合征不同。进一步的分析发现R1232W的表达类似正常的钠离子通道功能，故认为T1620W才是引起显性表现的突变型。另一类突变为插入或缺失突变，其中一个，两个腺嘌呤核苷酸的插入，引起内含子7的剪切与添加受阻，另一个为1397编码位一个是腺嘌呤核苷酸的缺失，并导致结构性终止密码的形成，钠离子通道内区的S6以及区、碳末端均丧失，最终导致SCV5A编码的钠离子通道功能丧失。两类突变所致钠离子通道功能的抑制使右室外膜动作电位平台期的消失，致复极期与不应期分布的不均，最终导致2相折返性室性早搏，进而发展为室速、室颤 10 。Rock等 11 则在1999年报道了SCN5A的另外两个突变:R1512W与A1924T，均为误义突变。在爪蟾属卵母细胞中表达后用膜片钳技术分析钠离子通道电生理学特征，发现与野生型相比较，电压依赖性激活曲线的负向偏移，前者为45mV，后者则为9mV。而时间依赖性激活与失活曲线与野生型没有太大的差异。据此得出了与前两者不同的结论，认为钠离子流在去极期增强，继而激活了I to ，是BS心电图表现与心律失常发生的基本机制。目前SCN5A突变的种类除了以上所述外，近期还发现错义突变（Sl7l0L）可能与无典型心电图表现的BS有关 12 。有些患者没有发现SCN5A突变。提示该综合征可能存在基因的多态性 13 ，但目前尚无报道发现其他基因突变。由于SCN5A基因突变也是引起LQT综合征的原因之一，故BS与LQT综合征的关系引起普遍关注。Deschenes等 14 认为两者临床表现不同的原因在于钠离子通道的不同位置发生突变后，使钠通道的电生理表现不同。因为这两个综合征的临床表现都是以心律失常为主，而心脏无器质性病变，发病机制最终都是通过影响钠离子通道的电生理特性而发病，有别于其他心脏器质性疾病。所以有人提出了“共同通道假说”以描述此类疾病，称这两个综合征为“离子通道性疾病”。总之，到目前为止，认为BS是一常染色体显性遗传病，心电生理检查可诱导出室性期前收缩、多形性室性心动过速及室颤。一般没有器质性心脏病的证据。4 临床表现BS主要的临床表现为不明原因的晕厥与猝死的发生，有些患者发生猝死或晕厥前以发热为其诱因 15 。猝死的发生多在夜间睡眠时，心脏事件记录到的心电图表现为多形性室速或室颤，复苏后有较高的复发率 16，17 。复苏后心电图可见右束支传导阻滞及心前区V 1 、V 2 、V 3 导联ST段抬高征象。ST段抬高主要有下斜型和鞍形两种形态，也可有弓形、三角形或是怪异状，J点较为明显，QT间期正常甚至缩短 8 ，近年发现有些患者的心电图表现为下壁ST段及J点的抬高，提示有亚型的存在 18、19 。在随访中可以发现一些患者的心电图呈一过性ST段恢复正常（Brugada等，1997）。心脏超声、核磁共振、血管造影及心内膜活检在绝大多数患者身上无异常发现。但有些患者可发现轻度的右室扩大 9 ，近来还发现该综合征与房颤的关系十分密切 15 。还有一些患者临床上无任何症状，仅在体检时或在家族成员发生猝死后才被发现患有该综合征。但对这些患者的随访发现，如不进行治疗，其发生猝死的机会与有症状者相似 17 。5 BS的心电图特征在2002年8月欧洲心脏病协会（ECS）出台的Brugada综合征最新专家协约报告中，根据心电图表现把BS分为三型，并详细描述了三型的心电图（ECG）特征。表1 20 是BS的ST段异常情况。BS心电图的ST段改变是动态的，不同的ECG图形可以在同一个患者身上先后观察到，或在应用特殊的药物如钠通道阻断剂后观察到。必须指出，本文所述ECG改变并不仅见于BS，在急性冠脉综合征、急性肺栓塞等多种临床背景下均可出现，因此，以上ECG改变只是诊断BS的必要条件，而不是充分条件。表1 Brugada综合征V 1 V 3 导联ST段异常情况（略）大多数BS患者在左胸导联上并不存在典型加宽的S波，提示大多数该综合征患者并不存在真正的右束支传导阻滞（RBBB）。右胸导联早期陡峭抬高的ST段（J波）使ECG表现酷似RBBB而已。在RBBB和BS的心脏性猝死之间，没有必然的联系，RBBB并不是该综合征的必然组成部分 1，2 。从现已报道的大部分病例的ECG来看，电轴左偏并不少见，提示存在左前分支阻滞。在多数病例中，已观察到HV间期的延长。6 BS的诊断基于医生目前在BS临床诊断方面所面临的困惑，在ECS2002年8月出台了最新的专家共识报告中 20 ，提出了一个BS暂时建议诊断标准，在下列情况下，应强烈考虑BS。（1）若无其他引起ECG异常情况，无论钠通道阻断剂应用与否，右胸导联（V 13 ）出现1个1型ST段抬高（穹隆型），且伴以下情况之:有记录的VF、自动终止的多形性VT、心脏性猝死的家族史（45岁）、家系成员中有“穹隆型”ECG改变、电生理检查中VT/VF的可诱导性、晕厥或夜间垂死呼吸。若仅有以上ECG特征，称为“特发性Brugada综合征样ECG改变”（而不能称为Brugada综合征）。（2）基础情况下超过1个以上右胸导联2型ST段抬高（马鞍型），在应用钠通道阻断剂进行药物激发试验时，转变为1型ST段投高，其意义等同于以上“（1）”的1型ST段抬高。在伴有一个或更多的临床表现“（1）”时，药物激发的ST段抬高值超过2mm应增加BS的可能性。基于目前对Brugada综合征的有限认识，药物激发试验阴性（即对钠通道阻断剂的反应为ST段毫无改变）者不太可能患有BS;对药物激发的ST段抬高2mm者，尚不能作结论。（3）基础情况下超过1个以上右胸导联3型ST段抬高（马鞍型），在应用钠通道阻断剂进行药物激发试验时，转变为1型ST段抬高。其意义等同于以上“（1）”的1型ST段抬高并应接受相应的疾病筛检。对药物激发的3型ST段抬高转变为2型ST段抬高，尚不能作结论。对不完全符合以上建议标准（如J波抬高幅度仅1mm的1型ECG表现），但又符合一个或多个以上提出的临床标准者，应郑重考虑。多数情况下药物激发试验会揭示出BS。此外，对这些和其他提到过的病例，电生理检查可能有帮助。以上诊断标准是迄今为止最为全面的BS诊断标准，但仅是基于目前有限的临床资料而推荐的、远非量化的、暂时的一个过渡“标准”。7 危险度分层与治疗近年来国外主要的BS研究系列已对该综合征的预后预测因素等进行了研究，并初步提出了一些危险分层指标和策略 13，21 。但是，由于各实验室所采用的程序电刺激（PES）方案不一致、刺激部位不一致，进入研究的患者样本量较小，患者又是来自于注册登记而各中心所采用的评估方案不统一，随访时间不一致，对BS的诊断标准不统一等，各个报道对BS患者的预后预测因素、危险分层及PES预测价值及预后意义等问题，存在明显不一致，甚至矛盾的现象。我国的心脏猝死的防治建议 22 也认为程序电刺激对BS危险分层的作用尚有分歧。对于BS的治疗，目前主张对心脏猝死生还者、有晕厥史者植入ICD，对程序电刺激能诱发出室速或室颤者，最好置入ICD。对无症状患者的治疗问题仍存在争议，这组患者缺乏结论性的证据进行危险分层。目前，无有效药物能预防猝死。参考文献1 Aligs M，Wildc A.”Brugada”syndrome clinical data and suggested pathophysiological mechanism.Circulation，1999，99:666.2 Gussak I，Antaelevitch C，Bjienegaard P，et al.The Brugada:Clinical，electrophysiologic and genetic aspects.J Am Coll Cardiol，1999，33:5.3 Hermida J，Lemoine J，Aoun FB，et al.Prevalence of the Brugada syndrome in an apparently healthy population.Am J Cardiol，2000，86:91.4 熊凯宁.Brugada综合征一例.中华心血管病杂志，1998，26:393.5 王若燕，林文辉.Brugada综合征3例.心电学杂志，2002，21（3）:153.6 任法鑫，杨均国，李伟，等.国人Brugada综合征临床特征的Meta分析.心电学杂志，2003，22（2）:67.7 Antzelevitch C.The Brugada syndrome:Ionic basis and arrhythmia mechanisms.J Cardiovasc Electrophysiol，2001，12:268.8 Antzelevitch C，Yan GX，Shimizu W，et al.Electrical heterogeneity，The ECG and cardiac arrhythmias.In:Zipes DP，Jalife J eds.Cardiac electrophysioloy:From cell to bedside.Philadvelphia:W.B.Saunders，2000，222.9 Gussak 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