药物化学_05药物化学基础与中枢兴奋药与利尿药物分析

,药物化学MedicinalChemistry,目录,绪论第1章麻醉药第2章镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药第3章解热镇痛和非甾体抗炎药第4章镇痛药及镇咳祛痰药第5章中枢兴奋药及利尿药第6章解痉药及肌肉松弛药第7章肾上腺素能受体作用药第8章心血管系统药物第9章抗过敏药及抗溃疡药第10章寄生虫病防治药第11章抗生素第12章合成抗菌药及抗病毒药第13章抗肿瘤药第14章肾上腺皮质激素及性激素第15章维生素第16章降血糖药第17章新药设计与开发,绪论(Introduction),一、药物化学的定义和任务二、药物化学与其它学科的关系三、药物化学的发展概况四、我国药物化学发展及现状五、药物化学发展的新方向,药物用于预防、治疗、诊断人的疾病的化学物质有目的地调节人的生理机能、保持身体健康,药物的来源,合成48.9%植物11.1%部分合成9.5%矿物9.1%动物9.1%微生物6.4%疫苗4.3%血清2.0%,无论天然药物（植物药、抗生素）、合成药物和基因工程药物，就其化学本质而言都是一些化学元素组成的化学品。,chemical,药物&化学,DefinitionofMedicinalChemistry,Medicinalchemistryisachemistry-baseddiscipline,alsoinvolvingaspectsofbiological,medicalandpharmaceuticalsciences.Itisconcernedwiththeinvention,discovery,design,identificationandpreparationofbiologicallyactivecompounds,thestudyoftheirmetabolism,theinterpretationoftheirmodeofactionatthemolecularlevelandtheconstructionofstructure-activityrelationships.IUPAC,药物化学是建立在化学学科、生物学、医学和药学等学科基础上，发现、设计、合成新的活性化合物，研究构效关系，解析药物的作用机理，创制并研究药物的一门学科。,1、药物化学的基本定义,一、药物化学的定义和任务,药物化学研究的对象是化学药物。化学药物目前临床应用中使用最广的药物。化学药物是一类既具有药物的功效，同时又有确切化学结构的物质。根据来源，化学药物可分为：无机药物、合成药物和天然药物三大类。,2、药物化学的研究对象,药物化学是应用化学的知识和技能来研究化学药物的化学结构、理化性质、合成工艺、构效关系、体内代谢以及寻找新药的合成途径与方法的综合性应用基础学科。,制药化学（PharmaceuticalChemistry）,关于已知药理作用并在临床应用的药物的合成、提取分离、分析确证、质量控制以及化学结构改造的研究。它回答的问题是如何得到一个安全有效的药物，侧重于现有药物的实际应用。早期的药物化学主要是研究这一方面的内容。,青霉素的发现,德国生物化学家钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化,英国病理学家弗洛里负责对动物观察试验,英国细菌学家弗莱明发现青霉素,1945年，三人共同获得了诺贝尔生理学和医学奖,药物化学（Medicinalchemistry）,研究化合物的化学结构和生物活性的关系，即构效关系（StructureActivityRelationships，SAR），并通过研究化合物与生物体相互作用的物理或化学过程，从分子水平上解析药物的作用机理和作用方式。回答的问题是怎样发现一个安全有效的药物，以及为什么是个好药。,R-(-)和S-(-)肾上腺素与受体结合示意图,一般认为，该类药物有三部分和受体结合，即氨基、苯环和二个酚羟基、醇羟基。,第5章中枢兴奋药及利尿药,中枢兴奋药作用部位的选择性是相对的。剂量，作用强度，作用范围，选择性,一、中枢兴奋药,中枢兴奋药是能提高中枢神经系统功能活动的药物，主要作用于大脑、延髓和脊髓，对中枢神经的不同部位有一定程度的选择性。,中枢兴奋药的分类（1）,按照药物的作用部位和效用，可分为三类：主要兴奋大脑皮层的药物(咖啡因)；主要兴奋延脑呼吸中枢的药物(尼可刹米、回苏灵、山梗菜碱)；主要兴奋脊髓的药物(士的宁)。,按化学结构和来源分类,中枢兴奋药的分类（2）,天然存在的黄嘌呤类衍生物环取代甲基的多少及位置稍有不同,Caffeine可可碱茶碱,1.生物碱类,药理作用强度比较,中枢兴奋作用Caffeine茶碱可可碱兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用茶碱可可碱Caffeine,具有相似的药理作用,咖啡因主要用于中枢性呼吸衰竭。,茶碱主要为平滑肌松弛药，用于平喘。,Caffeine可可碱茶碱,黄嘌呤类药物的口服吸收较好。其结构与核酸的组成及其代谢产物如黄嘌呤、次黄嘌呤、尿酸的结构相似，故毒副作用较低。其他黄嘌呤类药物,代表药物：咖啡因Caffeine,咖啡因的历史咖啡因是一种植物生物碱，在许多植物中都能够被发现。作为自然杀虫剂，它能使吞食含咖啡因植物的昆虫麻痹。人类最常使用的含咖啡因的植物包括咖啡、茶及一些可可。,咖啡是在西元五、六世紀時期在伊索匹亞被發現的。1819年德国化学家弗里德里希费迪南龙格第一次分离得到纯的咖啡因。,结构和命名,化学名为：1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮一水合物,三甲基黄嘌呤,母体,1H-嘌呤-2,6-二酮,3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮,理化性质,极弱pKa(HB+)0.6与强酸不能形成稳定的盐（如盐酸、氢溴酸）Caffeine可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解度。,安钠咖,苯甲酸钠咖啡因由于分子间形成氢键，水溶度增大可制成注射剂,水解性（酰脲结构）对碱不稳定，与碱共热,（开环脱羧）生成咖啡亭。但石灰水无影响。,鉴别反应,碘试液反应饱和水溶液遇碘试液及稀盐酸反应，生成红棕色沉淀在过量的氢氧化钠试液中，沉淀又复溶,鉴别反应紫脲酸铵反应,黄嘌呤类生物碱的特征反应（氧化后缩合）,紫色四甲基紫尿酸铵,1.中枢兴奋作用：(1)小剂量(0.05-0.2g)：兴奋大脑皮层：消除睡意，振奋精神，缓解疲劳，提高思维能力。用于对抗轻度中枢抑制(酒精、抗组胺药、催眠药)(2)中量(0.2-0.5g)：直接兴奋延脑呼吸中枢及血管运动中枢。用于治疗严重传染病或中枢抑制药引起的昏睡、呼吸抑制、循环衰竭。(3)大量：兴奋脊髓，引起惊厥。2.跟麦角胺合用能用于治疗偏头痛。,作用、用途,制备,1，提取2，全合成P823，半合成（茶碱甲基化）,尼可刹米是最早发现的芳酰胺类中枢兴奋药。随后又发现了吡拉西坦及其结构类似物p81，应用于临床。,2.酰胺类,尼可刹米（nikethamide，可拉明）,作用机制：直接兴奋呼吸中枢；刺激颈动脉体化学感受器反射性兴奋呼吸中枢。临床应用：因作用温和，安全范围大，常用于各种原因所致的呼吸中枢抑制。过量可致血压上升、心动过速、肌震颤及僵直、咳嗽、呕吐、出汗。一般间歇静脉注射给药效果较好。,吡拉西坦,又名脑复康，吡乙酰胺。化学名为2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺,作用,-内酰胺类脑功能改善药直接作用于大脑皮质，易通过血脑屏障有激活、保护和修复神经细胞的作用可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力但对重度痴呆者无效可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童。,盐酸甲氯芬酯,1.化学名：2-（二甲基氨基）乙基对氯苯氧基乙酸酯2.药理作用1)促进脑细胞的氧化还原代谢，增加对糖类的利用2)对中枢抑制的患者有兴奋作用3)临床：意识障碍，外伤性昏迷，新生儿缺氧，儿童遗尿症，老年性精神病,复习肾脏生成尿的生理基础利尿药的分类、作用特点和作用部位。利尿药的作用机制、临床应用。,学习提要,二、利尿药,定义利尿药是作用于肾，增加电解质及水排泄，使尿量增多的药物。临床上主要用于治疗各种原因引起的水肿，也用于其他疾病如高血压、肾结石、尿崩症、高钙血症等的治疗。,二、利尿药,（一）尿液的形成及利尿药的作用基础,1、尿液的形成与排出（1）肾小球的滤过-原尿形成,180升,正常成人每日原尿量,（2）肾小管的重吸收-产生终尿正常成人每日：1-2L,2、利尿药的作用基础,主要作用于肾小管和集合管的重吸收1.近曲小管：6570%Na+被重吸收。2.髓袢升支粗段：3035%Na+被重吸收，水的再吸收，NaCl的再吸收依赖管腔膜K+-Na+-2Cl-共同转运系统。3.远曲小管和集合管:510%Na+被重吸收。,利尿药几乎都是抑制Na+重吸收,肾小管的重吸收与药物作用部位,（二）常用利尿药的分类作用部位,代表药物是乙酰唑胺。该类利尿药主要作用部位在近曲小管。,（二）常用利尿药的分类化学结构,作用机制：抑制碳酸酐酶（CA）使H+生成减少，H+-Na+交换减少，从而减少对Na+的重吸收。,1、磺酰胺类利尿药（碳酸酐酶抑制剂）,重吸收：Na+、Cl-、K+、H2O：65%；HCO3-：85%；Glucose、aa：100%,H+HCO3-,H2CO3,CO2+H2O,Na+,HCO3-+H+,H2CO3,H2O+CO2,Na+,Na+,Blood,Lumen,HCO3-,CA,CA,CA,:Carbonicanhydrase,肾小管上皮细胞,CO2,ATP,Na+,K+,乙酰唑胺（弱效）碳酸酐酶抑制剂,Na+在近曲小管主要通过H+-Na+交换被重吸收。,代表药物乙酰唑胺,化学名：N-5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基乙酰胺性质：微溶于水，不溶于乙醚和氯仿；有弱酸性，易溶于碱性水溶液，与乙醇和硫酸共热，有乙酸乙酯香味,代表药物乙酰唑胺,作用1)乙酰唑胺抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍。2)1953年开始用于临床为第一个非汞利尿剂。3)主要用于治疗青光眼、脑水肿，与汞剂合用消除心力衰竭性水肿。4)可口服使用，使用时间长达812hr。乙酰唑胺的合成途径P89,杂环磺胺类利尿药的构效关系,1.磺胺基团是利尿活性基团。,2.磺胺基上的N原子上不能有取代基,3.杂环上的N原子上可有取代基,4.杂环母体必须具有芳香性。,此类药物中含有噻嗪核主要作用于髓袢升支皮质和远曲小管,（二）常用利尿药的分类化学结构,作用机制：抑制以上部位对Cl-的主动重吸收，使原尿Na+重吸收减少而发挥利尿作用。,2、噻嗪类利尿药（Na+Cl-转运抑制剂）,噻嗪类Thiazides,间液,管腔,肾小管细胞,2Cl-,Na+,Na+,Cl-,K+,Thiazides(中效),ATP,Ca2+,Na+,Ca2+,K+,K+,噻嗪类利尿药的构效关系,可用酮基代替,被烷基取代延长作用时间,引入亲脂性取代基增加活性,无双键较有双键活性高,引入吸电子基活性更高，尤以氯或三氟甲基活性最高。推电子基如甲氧基等使活性降低,除去或被其他集团取代失去利尿活性,对氯噻嗪进行结构改造，合成一系列噻嗪类利尿药P87,化学名：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物酸性，因磺酰基的吸电子效应，具有酸性，易溶于无机碱水溶液；pKa(HA)=7.0,9.2稳定性：固体氢氯噻嗪室温贮存5年，未见发生显著降解；加热至2302hr，仅见颜色略变黄色，其它物理性质未有显著变化；对日光稳定，但不能在强光下曝晒。,代表药物氢氯噻嗪,代谢：很少经肝脏代谢，主要以原形从肾小管排泄应用：1.各种轻、中度水肿：首选。是慢性心功能不全的主要治疗药之一。对肝性水肿与螺内酯合用疗效增加2.高血压病：与其他降压药合用。3.尿崩症：轻症效果好，重症疗效差。,代表药物氢氯噻嗪,合成：间氯苯胺为原料。P89,氢氯噻嗪,用间氯苯胺与氯磺酸进行氯磺化反应，得4-氯-5-氨基-间苯二磺酰氯，然后用氨水氨解，生成4-氯-6-间苯二磺酰胺，再与甲醛缩合即。,（二）常用利尿药的分类化学结构,3、其他类,呋塞米,氨苯蝶啶,阿米洛利,呋塞米,化学名：2-(2-呋喃甲基)氨基-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸机制：属磺酰胺类利尿药，抑制肾脏碳酸酐酶活性，引起Na+，HCO3-和H2O的排出量增加。代谢：多以原药排泄，一部分与葡萄糖醛酸结合，较少代谢为5-磺酰胺基-4-氯-邻氨基苯甲酸应用：急性左心衰，肺水肿，脑水肿，高血压及慢性肾功能不全。,合成,用2,4-二氯苯甲酸与氯磺酸进行氯磺化反应，得2,4-二氯-5-磺酰氯苯甲酸，然后用氨水氨解，生成2,4-二氯-5-磺酰胺苯甲酸，最后与糠胺缩合即得到本品。,氨苯蝶啶,化学名：2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶性质：无臭无味，略溶于水机制：在远曲小管影响阳离子的交换作用，阻断Na+的重吸收和K+的排出，作用结果与醛固酮拮抗剂类似，也有高血钾副作用。,抗醛固酮利尿药(Antisterone),螺内酯(排钠留钾),醛固酮,消除水肿的方法：1.对因治疗：去除病因.2.减少钠盐摄入：低盐或无盐膳食.3.采用利尿药抑制肾小管对钠的再吸收.4.补充蛋白质，提高血浆胶体渗透压.,一、心脏性水肿：强心甙为主要治疗药物；氢氯噻嗪:辅助治疗急性左心衰所致肺水