药物化学CJ-08心血管药物2

1,第8章心血管系统药物Cardiovasculardrugs,2,心血管药物Cardiovasculardrugs,第一节抗高血压药Antihypertensivedrugs第二节强心药Cardiotonicagents第三节抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs第四节抗心绞痛药Antianginaldrugs第五节血脂调节药PlasmaLipidsRegulators,3,第二节强心药Cardiotonicagents,4,强心药Cardiotonicagents正性肌力药Inotropicagents,能选择性增强心肌收缩力临床上主要用于治疗充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure，CHF）的药物正性肌力药,5,强心药Cardiotonicagents正性肌力药Inotropicagents,强心药强心苷类Cardiacglycosides非苷类强心药-钙敏化药磷酸二酯酶抑制剂多巴胺类非特异性受体激动剂,6,典型代表:地高辛Digoxin,狄戈辛，异羟基洋地黄毒甙强心甙类药物的典型代表,从毛花洋地黄的叶中提取得到用于充血性心力衰竭及心房纤颤、房扑。,7,典型代表:地高辛Digoxin,8,关于D，L构型,早期，在研究糖化学时，人为地把右旋甘油醛上的羟基排列在右边，并称为D-构型；左旋的甘油醛上的羟基排列在左边，称为L-构型。这种人为的规定称为相对构型。,强心药,D-甘油醛,L-甘油醛,9,DL：末端手性碳上的-OH在右为D，在左为L。,1,2,3,4,5,6,强心药,-D-洋地黄毒糖,10,强心苷类作用机制,通过抑制心肌细胞膜上Na+/K+-ATP酶活性膜内Ca+增加，产生正性肌力作用用于各种充血性心力衰竭,11,强心苷类作用机制,不良反应安全范围小有效剂量与中毒剂量接近加强临床血药浓度监测外强心苷类中毒引发心律紊乱，可用钾盐防止或缓解。临床仍以天然强心甙类为主,12,非苷类强心药,磷酸二酯酶抑制剂,钙敏化药,多巴胺非特异性受体激动剂,13,第三节抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs,14,抗心率失常药(antiarrhythmicdrugs),心脏电生理活动的正常节律受到很多因素的影响。起搏细胞功能失调或房室节传导阻滞都可以引起心律失常。一些疾病如动脉粥样硬化、甲状腺机能亢进以及肺病都可能是诱发因素。心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者兼有所引起。,15,抗心率失常药分类,I类：钠通道阻滞剂IA奎尼丁IB利多卡因IC盐酸普罗帕酮II类：-受体拮抗剂(普萘洛尔、阿替洛尔)III类：延长动作电位时程药物钾通道阻断剂盐酸胺碘酮IV类：钙拮抗剂(维拉帕米、地尔硫卓),16,盐酸胺碘酮,发现天然产物凯林（Khellin，呋喃并色酮）具解痉和扩冠作用结构改造得到胺碘酮,17,结构与命名,（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮盐酸盐,盐酸胺碘酮,18,理化性质,溶解性与一般盐不同，易溶于氯仿、乙醇等有机溶剂，而在水中几乎不溶。稳定性其固体避光保存，3年不会分解其水溶液可发生不同程度的降解在有机溶剂中稳定性比在水溶液中好,碘分解加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气,19,羰基鉴别反应加2,4-二硝基苯肼成黄色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀,20,临床用途及主要副作用,广谱抗心律失常药，用于其它药物无效的严重心律失常。久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能紊乱等副作用。,21,第四节抗心绞痛药Antianginaldrugs,22,抗心绞痛药Antianginaldrugs,心绞痛的发病原因心肌急剧地暂时性地缺血或缺氧治疗心绞痛增加供氧或降低耗氧NO供体药物NODonor钙拮抗剂Calciumantagonists-受体阻断剂-Blockers,23,NO供体药物NODonor,发展作用机制代表药硝酸甘油单硝酸异山梨酯,提供NO分子是最早应用于临床的抗心绞痛药物,24,过去，由于NO污染大气，形成酸雨，一直被认为是“不受欢迎”的气体小分子。1978年，报道了NO在哺乳动物体的功能以后，这种观点发生了根本的改变；1992年，NO被美国的science杂志选为当年的明星分子；1993-1998年，有18000篇论文研究NO；1998年，有三位美国药理学家因发现NO是心血系统的信使分子而获得诺贝尔生理医学奖。,NO生物功能的发现,25,26,NO被重视的原因:,1、NO作用的广泛性，在心血管、免疫、神经等系统具有重要的生理功能；2、NO是体内发现的第一个气体信使分子，对今后其他信使的发现有重大的启示作用；3、NO调控剂在新药研究方面具有潜在的价值，NO的研究不仅具有重大的理论意义，而且有广阔的应用前景。,27,内源性NO的产生机制,血管内皮细胞存在一氧化氮合酶（NOS)将L-精氨酸分解产生NO和L-瓜氨酸松弛血管平滑肌扩张血管,28,NO供体药作用机制,硝酸酯类,硝酸酯受体（SH）,（血管内皮细胞和血管平滑肌细胞）,S-亚硝基化合物,血管平滑肌松弛,硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH,NO,29,NO供体药作用机制,在一定条件下释放得到外源性NO分子为治疗心绞痛的主要药物,与细胞中SH形成S-亚硝基硫化合物后再分解,环磷酸鸟苷,30,NO供体药的分类,硝酸酯类硝酸甘油、硝酸异山梨酯；其他硝普钠、吗多明,31,用于治疗心绞痛已有百多年历史早在1867年，亚硝酸异戊酯先引入临床需吸入给药，副作用较大，现以已少用,一)硝酸酯及亚硝酸酯类Nitratesandnitrites,32,一)硝酸酯及亚硝酸酯类Nitratesandnitrites,33,硝酸甘油,Nitroglycerin属有机硝酸酯类1，2，3-丙三醇三硝酸酯（1,2,3-Propanetrioltrinitrate）,硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物,34,理化性质,带甜味的油状液体bp.145有挥发性导致损失，也能吸收水成塑胶状在中性和弱酸性条件下相对稳定加热或强烈碰撞会爆炸碱性下迅速水解为醇、烯或醛,35,鉴别反应,加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体,36,吸收与体内代谢,吸收快，起效快（舌下给药2min起效）在体内逐渐代谢生成，1，2甘油二硝酸酯，1，3甘油二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油等,37,临床应用,经典的血管扩张药，主要用于心绞痛吸收起效快副作用可能引起偏头痛耐受性,38,耐受性,连续使硝酸酯类药物易产生耐受性。这里由于硝酸酯类药物在体内需被巯基还原成亚硝酸酯类化合物，才能产生扩血管作用。连续用药体内组织中的巯醇含量会下降，而产生耐受性。,硝酸酯类药物,亚硝酸酯类化合物,-SH,H,解决方法：（1）直接使用亚硝基酯类化合物（2）使用硫化物还原剂，如1，4-二巯基-2，3-丁二醇。,抗心绞痛药,39,硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物,单硝酸异山梨酯Isosorbidemononitrate硝酸异山梨酯的活性代谢物，药动性质更优爆炸性，水解常温干燥稳定