胰腺癌化学治疗新进展

胰腺癌化学治疗新进展,20091230,概述,胰腺癌的发病率在中国逐年升高;2005年:3.6例/10万；预计2010年：4.25例/10万；新发病例将达：6万例；诊断分期情况：,转移性胰腺癌病人83%,转移性胰腺癌病人83%,YangL,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2005;14(1):243-250.,根治术后的5年生存率有提高：80年代：3.4%-7.1%90年代：10%-27%手术切除的胰腺癌患者在2年内约80%-95%出现复发，包括局部和远处转移；姑息切除术的3年生存率几乎为0%；中位生存时间根治术：18个月局部晚期：610个月转移性：36个月,治疗现状,临床诊疗指南肿瘤分册，人民卫生出版社2007.,综合治疗是未来的趋势,手术仍然是唯一根治手段辅助化疗的效果趋于肯定；晚期胰腺癌的化疗吉西他滨-标准一线方案！联合方案?靶向治疗?,可手术切除胰腺癌的辅助治疗,手术是胰腺癌唯一可能根治的方法；术后复发较高预后不佳；术后辅助治疗的生存益处：由争议趋于肯定；,以5FU为基础的辅助治疗III期试验比较,结论相反,注意：ESPAC-1：辅助化疗可改善生存，但和放疗同时进行的术后辅助化疗对生存无益，甚至不利,1.KalserMH,EllenbergSS.ArchSurg.1985;120(8):899-9032.Klinkenbijl,JH,etal.AnnSurg.1999;230(6):776-823.NeoptolemosJP,etal.NEnglJMed.2004;350(12):1200-10,新的药物应用证实了辅助化（放）疗获益,Neuhaus:ProcASCO.2005(Abstract4013)Regine:ProcASCO.2006(Abstract4007),全身化疗可用于胰腺癌的术后辅助治疗，新药物的临床研究证实：6个月的辅助化疗能显著获益；但是仍需要进一步的多中心、前瞻性、随机对照的大型临床研究，以期得出权威性的结论。,趋于肯定,争论,显著延长生存时间：提高生存3.55个月最佳支持治疗的中位生存时间：2.25月3.75月含吉西他滨化疗的中位生存时间：5.7月9月提高生活质量也是治疗的重要目的；,晚期胰腺癌化疗的必要性,MallinsonCN.Chemotherapyinpancreaticcancer:resultsofacontrolled,prospective,randomised,multicentretrial1980AndersenJR.Acontrolledtrialofcombinationchemotherapywith5-FUandBCNUinpancreaticcancer1981(8)FreyC.Randomizedstudyof5-FUandCCNUinpancreaticcancer:reportoftheVeteransAdministrationSurgicalAdjuvantCancerChemotherapyStudyGroup1981(1)PalmerKR.Chemotherapyprolongssurvivalininoperablepancreaticcarcinoma1994(6)GlimeliusB.Chemotherapyimprovessurvivalandqualityoflifeinadvancedpancreaticandbiliarycancer1996(6),药物有效率（%）5-FU1628MMC2133Streptozotocin27ADM8CCNU16IFO322EPI024DDP21,早期研究有效单药中5FU是最重要的突破,5-FU单药与联合方案的期对照研究表明：前期的联合方案未能超越单药5FU方案,Cullinan.JAMA1985;253:2061-7.Cullinan.Cancer65:2207-2212,1990.Rougier.ProAmSocClinOncol18:A1050,1999.Maisey.ProcAmSocClinOncol20:A507,2001.,BurrisHa3rd,MooreMJ,AndersonJ,etal.Improvementsinsurvivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst-linetherapyforpatientswithadvancedpancreascancer:arandomizedtrial.JClinOncol,1997;15(6):2403-13,随机III期临床研究设计,晚期PC患者N=126,主要研究终点：CBR次要研究终点：RR、TTP、OS,吉西他滨5-FUP值病例数6363PR5.4%0%SD39.3%19%CBR24%5%0.0022MST5.7月4.2月0.0025TTP2.1月0.9月0.00131年生存率18%2%0.0009Burris,etal.JClinOncol1997;15:2403-2413.,吉西他滨单药是新的突破，进一步提高了疗效：临床研究证实健择优于5-FU,吉西他滨组的1年生存率比5-FU组提高9倍,BurrisHa3rd,MooreMJ,AndersonJ,etal.Improvementsinsurvivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst-linetherapyforpatientswithadvancedpancreascancer:arandomizedtrial.JClinOncol,1997;15(6):2403-13,临床受益反应(ClinicalBenefitResponse,CBR)定义为：,至少下列一项指标好转(持续4周或以上)，并且无任一项指标恶化：,镇痛药用量减少50%+,疼痛强度减轻50%=,体力状况改善20分,体重增加7%无体液潴留,临床受益反应胰腺癌的一项新的化疗评估标准,吉西他滨组23.8%获得临床受益反应(CBR),BurrisHa3rd,MooreMJ,AndersonJ,etal.Improvementsinsurvivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst-linetherapyforpatientswithadvancedpancreascancer:arandomizedtrial.JClinOncol,1997;15(6):2403-13,临床受益反应的意义,减轻病人的疼痛；提高病人的生活质量；增强病人战胜疾病的信心；,吉西他滨联合5-FU治疗晚期胰腺癌的疗效,各种吉西他滨和5-FU联合方案的临床研究迅速增加5-FU的用法差异大（Bolus给药，标准剂量持续输注，高剂量24-48小时持续输注），难以评价结果总的RR为3.7-25%，中位生存期4.4-10.3月,吉西他滨联合5-FU是否优于吉西他滨单药？,2个随机研究：期研究中RR没有差异期研究中MST分别为6.7比5.4月（P=0.11），联合组仅有改善生存期的倾向不支持吉西他滨联合5-FU，无论给药方式如何,DiCostanzo.AnnOncol11:61,2000(suppl4)(abstr278)Berlin.JClinOncol.2002;20(15):3270-5.,顺铂,顺铂单药有效率21%;,多项研究显示，与吉西他滨联合RR9%31%，MST5.6月9.6月,部分研究显示吉西他滨联合DDP能够改善RR，但与吉西他滨单药的CBR和生存期相似,DDP的加入增加了骨髓抑制和胃肠道毒性,吉西他滨联合顺铂方案,GEM+DDPvsGEM期临床,Heinemann:JClinOncol,2006,24(24),进一步分层分析,Boeck等对Heinemann研究资料进一步分层分析，发现KPS评分是影响中位总生存期的一个重要因素。KPS评分较好的患者更有可能从接受GP方案化疗中获益，而KPS评分较差的患者则无法取得。,BoeckS:ProcAmSocClinOncol，2005（Abstract4105）,没有显著性差异,吉西他滨顺铂与吉西他滨单药比较(GOIM/GISCAD/GOIRC研究),研究设计：,ASCO2009Coluccietal.,Abstract#4504,研究结果：,吉西他滨顺铂与吉西他滨单药比较(GOIM/GISCAD/GOIRC研究),ASCO2009Coluccietal.,Abstract#4504,研究结果：血液学毒性非血液学毒性两组无差别,吉西他滨顺铂与吉西他滨单药比较(GOIM/GISCAD/GOIRC研究),ASCO2009Coluccietal.,Abstract#4504,GEMOX与吉西他滨单药的比较(III期研究),局部晚期和转移性胰腺癌患者,JCO2005.,GEMOX未能超越吉西他滨单药的疗效,Louvetetal;JClinOncol.2005May20;23(15):3509-16.,局部晚期或转移性胰腺癌患者GERCOR/GISCADIntergroup,结论：相比吉西他滨单药，GEMOX未能显著延长总生存期,伊立替康联合吉西他滨未能超越吉西他滨单药,局部晚期和转移性胰腺癌患者,Stathopoulosetal;BrJCancer.2006Sep4;95(5):587-92.Epub2006Aug8.,胰腺癌荟萃分析(2003,20071155a,胰腺癌2003年荟萃分析-研究设计,晚期胰腺癌Meta分析10项临床试验（2112例患者）,5-FU,吉西他滨单药,基于吉西他滨的联合方案,新药,Vs.,吉西他滨单药治疗晚期胰腺癌生存期明显优于传统药物和新药，未被基于吉西他滨的联合方案所超越吉西他滨是目前治疗晚期胰腺癌的标准药物,注：对照组用于危险比的计算,M.C.Fung,H.Ishiguro,S.Takayama,etal.Survivalbenefitofchemotherapytreatmentinadvancedpancreaticcancer:Ameta-analysis.ProceedingoftheASCO2003;1155a,胰腺癌2003年荟萃分析-研究结果,2007吉西他滨联合方案与吉西他滨单药比较的荟萃分析,共分析了16项随机临床研究，15项研究可进行评估病人总数4,465(Gem2,243,Gem+X2,222);评估指标：OS,ASCO2007-HeinemannVetal.,Abstract#4515,X=cytotoxicagent,YangQetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.15661.,胰腺癌2008年荟萃分析-研究设计,入组18项研究；3881例晚期胰腺癌病例,主要研究终点6个月/12个月总生存率,YangQetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.15661.,胰腺癌2008年荟萃分析-研究结果,风险改变（RiskDiference）：为两组间生存率的差值,Meta分析结论：联合方案较吉西他滨单药是否能给晚期胰腺癌患者带来生存的获益，还需要进一步的临床研究的确认。,吉西他滨单药仍然是目前治疗晚期胰腺癌的标准治疗方案，卓越疗效未被超越。,胰腺癌的III期临床研究,自从吉西他滨进入临床应用以来，已成为晚期胰腺癌的标准化疗药物，并成为检验所有新治疗药物的参照标准。,胰腺癌III期临床研究,吉西他滨联合生物靶向药物,吉西他滨联合厄罗替尼与吉西他滨单药的比较,MalcolmJ.Moore,2005ASCO,吉西他滨联合生物靶向药物,吉西他滨基础上的生物靶向治疗与吉西他滨单药的比较,ASCO2007-PhilipPAetal.,Abstract#LBA4509KindlerHLetal.,Abstract#4508,Prof.Moore的研究(吉西他滨/厄罗替尼)是唯一证实吉西他滨标准治疗基础上加上分子靶向治疗可以延长生存期的试验，但MST延长0.33个月，临床应用价值有限。美国临床肿瘤协会的专家们认为鉴于部分患者OS绝对受益超过1个月以上，才批准选择适当的患者试用之。大多数生物靶向药物与健择联合未能显示出生存优势，新的治疗在提高胰腺癌疗效上有待更多研究,吉西他滨联合生物靶向药物,MooreMJ,etal.JClinOncol.2007;25(5):1960-1966.,吉西他滨单药治疗恶性肿瘤的耐受性，数据来自22个临床研究,发生率1%WHO3度/4度的不良事件,吉西他滨剂量800-1250mg/m2，30分钟静脉滴注,吉西他滨单药治疗胰腺癌副反应小，耐受性好,EliLillyandCompany.Gemzar(r)(GemcitabineHCL)forinjectionprescribinginformation(online).AvailablefromURL:Accessed2005Sep19.,吉西他滨-局部晚期或转移性胰腺癌一线用药,晚期胰腺癌一线化疗的发展,SaifMW.JOP.JPancreas(Online)2008;9(4):391-397.,一般状况良好的患者（90-100）可以考虑使用含吉西他滨铂类或5FU类联合方案；,吉西他滨单药vs