第十六章肝的生物化学

肝脏的特点,占体重的2.5%,为人最大的腺体双重的血液供应：肝动脉、门静脉两条输出通道：肝静脉、胆道含有数百种酶，“人体化工厂”参与代谢，具有分泌、排泄和生物转化功能,肝细胞物质代谢的区域化,I带III带,葡萄糖的释放葡萄糖的摄取糖原分解糖原生成糖异生作用糖酵解脂类生成氧化供能的代谢脂肪酸的氧化三羧酸循环氧化呼吸链,肝细胞物质代谢的区域化,I带III带,氨基酸的利用解氨毒作用氨基酸转化为糖氨基酸分解从氨基酸氮生成尿素从氨氮生成尿素氧化保护作用生物转化作用胆汁酸排泄胆红素排泄,第一节肝在物质代谢中的作用,第二节肝的生物转化作用,第三节胆汁与胆汁酸的代谢,第四节胆色素的代谢与黄疸,第一节肝在物质代谢中的作用,一、肝在糖代谢中的作用,二、肝在脂类代谢中的作用,三、肝在蛋白质代谢中的作用,四、肝在维生素代谢中的作用,五、肝在激素代谢中的作用,维持血糖浓度恒定,合成肝糖原,肝糖异生,饱食状态,一、肝在糖代谢中的作用,空腹状态,肝糖原分解,I带是糖异生的主要区域，III带是糖酵解的主要区域,饥饿状态,肝生酮,供大脑利用节省葡萄糖,分泌胆汁酸盐，促进脂肪的消化吸收脂酸代谢途径之一-合成甘油三酯,胆固醇及其酯(酯化,且能力很强)，磷脂经-氧化,生成乙酰辅酶A(分解或氧化)，产生酮体合成VLDL,HDL和ApoC-II；降解LDL,胆固醇,二、肝在脂类代谢中的作用,在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等过程均起重要作用,合成和分泌血浆蛋白质清除血浆蛋白质(Alb除外)合成尿素和Gln,清除血氨清除芳香族氨基酸和芳香胺类,三、肝在蛋白质代谢中的作用,肝功能受损,A/G下降甚至倒置,血氨,假神经递质,胆汁酸盐有助于脂溶性Vit的吸收储存维生素(A,K,D,B12)参与运输(VitA与视黄酸结合蛋白,前清蛋白结合而运输)参与维生素的转化,四、肝在维生素代谢中的作用,-胡萝卜素,VitA,VitD3,25-(OH)-VitD3,VitPP,NAD+或NADP+,泛酸,HSCoA,VitB1,TPP,VitK,凝血因子II,VII,IX,X,五、肝在激素代谢中的作用,可灭活多种激素,类固醇激素在肝内与葡萄醛酸或活性硫酸等结合,丧失活性(转化),水溶性激素发挥作用后通过肝内吞入肝,肝功能严重损害,激素灭活功能,男性乳房女性化蜘蛛痣肝手掌水钠潴留,第二节肝的生物转化作用,机体将非营养物质经氧化、还原、水解或结合等代谢转化，使其极性(或水溶性)增加，易于随尿或胆汁排出。这种化学处理过程称为生物转化作用(Biotransformation),一、生物转化的概念,非营养物质,既不能构成组织细胞的结构成分，又不能彻底氧化供能的物质,生物转化大部分解毒;小部分致毒或致癌,体内代谢产生的各种生物活性物质,外界进入人体的各种异物,包括：,（一）第一相反应,氧化反应还原反应水解反应,二、生物转化的反应主要类型,（二）第二相反应,结合反应,参与肝生物转化的酶类,酶类辅酶或结合物细胞内定位,第一相反应氧化酶类细胞色素P450NADPH,O2内质网胺氧化酶黄素辅酶线粒体脱氢酶类NAD+线粒体或胞液还原酶类NADH或NADPH内质网水解酶类胞液或内质网,参与肝生物转化的酶类,酶类辅酶或结合物细胞内定位,第二相反应转葡糖醛酸酶UDPGA内质网转硫酸酶PAPS胞液谷胱甘肽转硫酶GSH胞液或内质网乙酰基转移类乙酶CoA胞液酰基转移酶Gly线粒体甲基转移酶SAM胞液或内质网,(一)氧化反应-最常见,微粒体依赖P450的加单氧酶系又称混合功能氧化酶系,RH+O2+NADPH+H+,ROH+NADP+H2O,苯胺,苯胲,对氨基苯酚,羟化的二重性:解毒与致癌,RCH2NH2+O2+H2O,RCHO+NH3+H2O2,(一)氧化反应,2.线粒体单胺氧化酶(MAO)系:,存在于肝细胞线粒体中,属黄素蛋白酶,3.醇脱氢酶系与醛脱氢酶系:,CH3CH2OH,CH3CHO,醇脱氢酶,NAD+,NADH+H+,醛脱氢酶,H2O+NAD+,NADH+H+,CH3COOH,存在于肝细胞胞液及微粒体中,(二)还原反应,参与还原反应的酶主要有:,硝基还原酶,偶氮还原酶,氯霉素,氯霉素还原产物,酶存在于肝微粒体中,(三)水解反应,乙酰水杨酸,羟基水杨酸,水杨酸,酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液和微粒体,结合反应,葡萄糖醛酸结合反应硫酸结合反应酰基化反应GSH结合反应(略)甘氨酸结合反应(略)甲基化反应(略),(四)第二相反应-结合反应,一些非营养物质的极性基团能与基团结合，使其生物活性、分子大小、溶解度等发生改变。,葡萄糖醛酸基转移酶(UDPGT),(四)结合反应,1.葡萄糖醛酸结合反应最普遍,UDPGA,UDP,肝微粒体,肝微粒体,苯甲酸,苯酚,苯-葡萄糖醛酸苷(醚型),苯甲酰-葡萄糖醛酸苷(酯型),PAPS,PAP,(四)结合反应,2.硫酸结合反应,雌酮,雌酮硫酸酯,CH3COCOA,乙酰转移酶,COASH,(四)结合反应,3.酰基化反应,氨苯磺胺,乙酰氨苯磺胺,溶解度反而,三、影响生物转化作用的因素,年龄性别疾病诱导物抑制物,反应类型的多样性解毒与致毒的两重性,四、生物转化作用的特点,转化反应的连续性,第二相反应,第一相反应,一、胆汁,肝细胞分泌的液体，含有胆汁酸盐、胆色素、胆固醇、卵磷脂(占固体成分50%70%)粘蛋白、酶、尿素和无机盐等。,第三节胆汁与胆汁酸的代谢,分肝胆汁和胆囊胆汁（见表18-5）,分泌液,排泄液,胆汁酸盐与脂类消化有关,将某些代谢和生物转化的产物输送到肠道排出,（一）胆汁酸的分类,二、胆汁酸的代谢,初级胆汁酸：肝细胞以胆固醇为原料，合成的胆汁酸,次级胆汁酸：初级胆汁酸在肠道中受肠菌作用生成的胆汁酸,游离胆汁酸,结合胆汁酸：与甘氨酸或牛磺酸结合,胆汁酸盐名称由来,所有胆汁酸都以钠盐或钾盐存在之故,胆汁酸的分类,初级胆汁酸的合成-清除胆固醇的主要方式,合成原料：胆固醇合成部位：肝细胞微粒体、胞液关键酶：胆固醇7-羟化酶,(二)、初级胆汁酸的代谢,胆固醇,7羟胆固醇,7羟4胆固烯3酮,7，12二羟4胆固烯3酮,3,7,12三羟5胆烷酸,胆酰CoA,胆酸,3,7二羟5胆烷酸,鹅脱氧胆酰CoA,鹅脱氧胆酸,游离型初级胆汁酸的合成,初级胆汁酸的具体生成过程(了解),胆固醇,(限速步骤),7羟胆固醇,7羟4胆固烯3酮,3羟脱氢双键转位,7，12二羟4胆固烯3酮,7羟4胆固烯3酮,2CoASH，ATP,CH3CH2CO-SCoA,7，12二羟4胆固烯3酮,3,7,12三羟5胆烷酸,胆酰CoA,H2O,HSCoA,胆酰CoA,胆酸,胆固醇,7，12二羟4胆固烯3酮,3,7二羟5胆烷酸,游离型初级胆汁酸的合成,7羟4胆固烯3酮,3,7二羟5胆烷酸,2CoASH，ATP,CH3CH2CO-SCoA,鹅脱氧胆酰CoA,H2O,HSCoA,鹅脱氧胆酰CoA,鹅脱氧胆酸,1.7-羟化酶(限速酶)受肠道回收胆汁酸含量的反馈调节,初级胆汁酸合成的调节,胆汁酸回收,其生物合成,胆汁酸回收,其生物合成,3.糖皮质激素、生长激素可使7-羟化酶,2.高胆固醇饮食抑制HMGCoA还原酶，增加7-羟化酶基因的表达,4.甲状腺素使7-羟化酶合成，导致血浆胆固醇,甘氨酸,CoASH,牛磺酸,CoASH,初级结合型胆汁酸的生成,甘氨胆酸,牛磺胆酸,胆酰辅酶A,甘氨酸,CoASH,牛磺酸,CoASH,初级结合型胆汁酸的生成,甘氨鹅脱氧胆酸,牛磺鹅脱氧胆酸,鹅脱氧胆酰辅酶A,初级结合型胆汁酸,2.次级胆汁酸的生成与肠肝循环,随胆汁入肠,肠菌作用水解,牛磺酸,甘氨酸,初级游离型胆汁酸,次级游离型胆汁酸,7羟基,肠菌作用,(脱氧胆酸与石胆酸),脱氧胆酸,石胆酸,(95%97%),胆固醇,结合胆汁酸,(门静脉),被动吸收,主动吸收,水解脱羟,排泄,胆汁酸的肠肝循环,(0.40.6g/d),(合成0.40.6g/d),3%5%,生理意义,胆汁酸可反复利用,每日需1232g,代谢池35g/d,(胆道),1.促进脂类的消化吸收,(三)胆汁酸的功能,2.抑制胆汁中胆固醇的析出,胆汁酸有亲水基团:羟基,羧基,磺酰基,胆汁酸有疏水基团:烃核,甲基,因此可降低脂和水相之间的表面张力,可助于脂类的消化,吸收和维持胆汁中胆固醇的溶解,胆汁中胆汁酸盐和磷脂酰胆碱,可防止胆固醇结晶沉淀形成结石,甘氨胆酸的构象式,铁卟啉类化合物在体内分解代谢产物的总称.,第四节胆色素代谢与黄疸(重点),定义,胆红素(主要),胆绿素,胆素原,Hb(80%),铁卟啉酶类(20%),胆素,第四节胆色素代谢,胆红素的生成与转运(网状内皮系统和血液)胆红素在肝中的转变胆红素在肠道中的变化及胆色素的肠肝循环,一、胆红素的生成与转运,血红素,胆绿素,珠蛋白,胆红素(醇式),血红蛋白,胆红素(酮式),微粒体,胞液,网状内皮系统,胆红素(醇式),胆红素(酮式),M：-CH2,V：-CH=CH2,胆红素空间结构示意图,胆红素是非极性的脂溶性物质，在血液中以胆红素-清蛋白(未结合胆红素)形式运输,意义：,增加胆红素的水溶性，利于运输,限制胆红素自由透过生物膜，避免其对细胞的毒性(如胆红素脑病或核黄疸),清蛋白分子有胆红素高和低亲和力部位,每升血浆的清蛋白结合342427.5mol,而血浆胆红素浓度1.717.1mol/L(0.11mg/dl),正常人尿中无未结合胆红素,Why?,说明什么?,二、胆红素的运输,血浆,胆红素-清蛋白,竞争性有机阴离子,清蛋白,胆红素,脂性膜,细胞,胆红素-脂类,胆红素,血浆胆红素-清蛋白的浓度变化关系,二、胆红素在肝中的转变,肝细胞对胆红素的摄取胆红素在肝细胞中的结合肝细胞对胆红素的排泄,(一)肝细胞对胆红素的摄取,未结合胆红素,清蛋白,胆红素,胞膜特异受体摄取,Y蛋白,或Z蛋白,复合物,了解苯巴比妥治疗新生儿黄疸机制,肝血窦,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶,(二)胆红素在肝细胞中的结合,胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白运至滑面内质网后进入本阶段,UDPG,UDPG脱氢酶,UDPGA,2NAD+,2NADH+2H+,UDPGT,UDPGA,UDP,M：-CH2,V：-CH=CH2,胆红素,双葡萄糖醛酸胆红素,胆红素可与下列分子或基团进行结合反应,葡萄糖醛酸基,双葡萄糖醛酸胆红素(70%80%),单葡萄糖醛酸胆红素(20%30%),葡萄糖,木糖,硫酸,甲基,乙酰基,甘氨酸,占2%3%,(结合胆红素),反应部位:肝、肾、肠粘膜,(三)肝细胞对胆红素的排泄,肝细胞中结合胆红素,毛细胆管,逆浓度梯度的主动转运,机理仍不清楚,d-尿胆素原,中胆素原,粪胆素原,肠道细菌对胆红素的降解,葡萄糖醛酸胆红素,胆红素,葡萄糖醛酸,d-尿胆素,l-尿胆素,粪胆素,胆素(有色),尿胆素原,粪胆素原,尿胆素,粪胆素,胆素原(无色),l:无旋光,d:右旋,三、胆红素在肠道中的变化及胆色素的肠肝循环,（一）胆红素在肠道中的变化（还原）,中胆素原,1020%,胆素原,门静脉,重新吸收,胆素原,胆素排泄,80%90%,生理意义,胆素原可大部排出,胆素原的肠肝循环,每天排0.54mg,原型,血红蛋白,血红素,胆绿素,胆红素,胆红素清蛋白复合物,血液,胆红素,Y,Z蛋白,胆红素-Y,Z蛋白,葡萄糖醛酸胆红素酯,胆素原,胆素排泄,葡萄糖醛酸胆红素,胆红素,胆素原,尿,胆素,网状内皮系统,肝,葡萄糖醛酸,胆素原,肠肝循环,肠管,四、血清胆红素与黄疸,正常成人血清胆红素为1.717.1mol/L,游离胆红素占80%,结合胆红素占20%,高胆红素血症(黄疸),隐性黄疸:17.134.2mol/L,肉眼难于觉察,显性黄疸:34.2mol/L(2mg/dl),根据发病机制黄疸可分三类,游离胆红素与结合胆红素的区别,游离胆红素结合胆红素,水中溶解度小大,与葡萄醛酸结合未结合结合,经肾随尿排出不能能,通透细胞膜对脑的毒性作用大无,与重氮试剂反应慢或间