第十章抗心力衰竭药

第十章抗心力衰竭药Anti-heartfailuredrugs,1.掌握利尿药、强心苷类、非强心苷类正性肌力药、ACEI的药理作用及机制，-受体阻断药对充血性心力衰竭的作用、应用及不良反应。2.本章难点：强心苷对心肌电生理及心电图的影响。,学习目标,胸中有个大桃子，拳头大小差不离。劳逸结合巧安排，任劳任怨干到底。(打一人体器官),谜底:心脏,循环系统：心脏推动血液流动的动力器官血管血液流动的管道（运输、分配血液，物质交换）血液循环：血液在循环系统中按一定方向，周而复始地循环流动。其生理功能：运输体内物质，维持新陈代谢。实现机体的体液调节。维持机体内环境稳态4实现血液防卫功能。5内分泌功能（心房钠尿肽、血管紧张素等）,心脏的泵血功能,右心：泵血入肺循环左心：泵血入体循环,主动脉,各级动脉,全身毛细血管,各级静脉,上、下腔静脉,右心房,左心室,体循环：,组织细胞,氧、营养物质,二氧化碳等废物,动脉血,静脉血,右心室,肺动脉,肺静脉,左心房,肺部毛细血管,二氧化碳,氧,静脉血,动脉血,肺循环:,肺泡,肺循环：,体循环：,左心室,主动脉,各级动脉,全身毛细血管,各级静脉,上下腔静脉,右心房,左心房,肺静脉,肺毛细血管,肺动脉,右心室,氧、营养物质,二氧化碳等废物,氧,二氧化碳,组织细胞,肺泡,动脉血,静脉血,动脉血,静脉血,变成,变成,1、血液循环,右心房,主动脉,全身毛细血管网,组织细胞,氧、营养物质,二氧化碳等废物,上、下腔静脉,肺动脉,肺部毛细血管网,肺泡,二氧化碳,氧气,肺静脉,右心室,左心房,左心室,肺循环,体循环,静脉血动脉血,动脉血静脉血,全身各级动脉,全身各级静脉,心脏泵血射血与充盈过程心脏泵血功能的完成，主要取决于两个因素：心脏节律性收缩和舒张而造成心室和心房及动脉之间的压力差，形成推动血液流动的动力；心脏内4套瓣膜的启闭控制着血流的方向。,每分输出量每搏输出量心率,前负荷、后负荷、心缩能力,影响和调节心脏泵血功能的因素,前负荷：心室肌收缩前所承受的负荷，它决定于心肌的初长度(initiallength)，而心室肌的初长度又取决于心室舒张末期充盈血量或充盈压。,后负荷：心肌收缩时所遇到的负荷，即动脉血压。,心肌收缩能力：指心肌不依赖于前、后负荷，而能改变心肌收缩程度、速度和张力等力学活动的一种内在特性，实现调节每搏输出量。心肌收缩能力受神经、体液及药物的影响。,心率受自主神经控制:交感神经活动增强时，心率加快；迷走神经活动增强时，心率减慢。心率受体液影响因素:Ad、NE和T3、T4，均可使心率加快。心率还受体温的影响:体温升高1，心率可增加1018次。,心率的调节,充血性心力衰竭Chronic(congestive)heartfailureCHF,心肌收缩力下降使排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血液灌注不足，同时出现肺循环和（或）体循环淤血的表现。心力衰竭时通常伴有体循环和（或）肺循环的被动性充血故又称之为充血性心力衰竭。,病因,(一)基本病因心肌负荷过重心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒,前负荷过重（瓣膜关闭不全、心内分流等）,后负荷过重（瓣膜狭窄、高血压等）,病因,体力、精神负荷过重,病因,诱发因素感染,病因,妊娠分娩,病因,心律失常,病因,输液过多、过快,临床表现,左心衰竭症状：呼吸困难,劳力性,夜间阵发性,端坐呼吸,咳嗽咳粉红色泡沫痰,临床表现,右心衰竭,体征：,肝大水肿颈静脉怒张,食欲不振、恶心、腹胀浆膜腔积液肝颈静脉返流征,临床表现,全心左心衰右心衰,由于心脏工作能力减损，心排血量降低，静脉系统淤血及动脉系统灌注不足的一组心脏循环症候群。,心脏能力减损,CO,静脉淤血,动脉灌注不足,心肌病变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,（扩血管药）,（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）,(ACEI，AT1拮抗药),（受体阻断药）,(ACEI),（正性肌力药物）,CHF的病理生理机制及药物作用环节,CHF药物治疗的演变,心肾模式(洋地黄+利尿药)4060年代,心循环模式（强心+利尿+扩血管药)7080年代,神经内分泌调控模式受体阻断药ACE抑制药AT1拮抗药醛固酮拮抗药90年代,现代治疗目标缓解症状、逆转心肌肥厚延长寿命，降低病死率和提高生活质量,心脏模式(洋地黄)20世纪20年代,治疗CHF药物的分类1.受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等（降低后负荷）2.肾素血管紧张素醛固酮抑制药（抑制心肌肥厚）：卡托普利、依那普利、氯沙坦、螺内酯等3.利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米（利尿）4.血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等（降低后负荷）5.钙拮抗剂：氨氯地平等（降低后负荷）6.强心苷类：地高辛等（强心）7.非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等（磷二酯酶抑制药）,三套车,负重加鞭（正性肌力药物）,负重减速（负性肌力药物）,轻装加速（扩血管药物）,第一节作用于受体药物1受体激动剂多巴酚丁胺扎莫特罗1受体阻断剂美托洛尔（metoprolol）卡维地洛（carvedilol）交感神经活性增高CHF增加心肌耗氧量，损伤心肌提高RAAS活性受体下调,药理作用及机制1.阻断受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性2.上调受体恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进心肌舒缩功能的协调性3.抑RAAS和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量4.减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注5.抗心率失常作用，降低CHF猝死的发生率6.卡维洛尔阻断受体，降低后负荷,临床应用负性肌力作用可能使CHF恶化（1975年前禁用）用途：1.扩张型心肌病的CHF2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等3.常规治疗无效者,应用注意1.小剂量（大剂量可加重心衰）2.疗效发挥需2-3月3.合用其他抗CHF药（如利尿药、ACEI、强心苷等）4.严重心动过缓、左室功能减退、房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘慎用或禁用,第二节减负荷药,一、肾素-血管紧张素系统抑制药血管紧张素转化酶抑制药（ACEI)卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）西拉普利（cilazapril）贝拉普利（benazapril）雷米普利（ramipril）,血管紧张素原肾素Ang缓激肽PGI2、NOACEAng失活肽舒血管抗生长增殖收缩血管促NE释放促醛固酮分泌促ET-1分泌促细胞增殖,ACE抑制剂,临床应用广泛用于治疗CHF改善血流动力学，改善左心室功能提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚改善生活质量，降低死亡率为治疗CHF的基础药物，与利尿药、地高辛合用,血管紧张素受体（AT1）拮抗氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsavtan）厄贝沙坦（irbesartan）,治疗CHF作用同ACE抑制药完全阻断Ang的作用（ACE和糜酶途径）对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）,二、利尿药,中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺内酯、阿米洛利,临床应用轻度CHF单用噻嗪类中度CHF袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用重度CHF、慢性CHF的急性发作急性肺水肿呋塞米,三、血管扩张药硝酸酯类（释放NO）肼屈嗪硝普钠（NO）哌唑嗪（阻断1受体）药理作用：改善CHF的血流动力学；扩张静脉回心血量减少，降低前负荷，缓解肺淤血症状扩张动脉降低外阻，降低后负荷，增加CO,改善组织缺血,四、钙通道阻滞剂短效制剂：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米致CHF恶化，增加CHF的病死率，不用长效制剂：氨氯地平大规模研究仍在进行中（可能与减少心肌肥厚、抗AS、抗TNF-及白介素等作用有关）,洋地黄毒苷地高辛毛花苷-C毒毛花苷-K,来源于植物来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等,第三节强心苷（Cardiacglycosides),葡萄糖、稀有糖甾核、不饱和内酯环,化学结构,强心苷=糖（配基）苷元,是强心苷作用的关键部位C3位羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为构型失效C14位羟基（强心必需)C17位不饱和内酯环（打开，被饱和失效）,糖：数目作用加强稀有糖维持久甾核上“OH”数目影响药动学（OH多极性高）毒毛花苷-K（4个“OH”）速效、短效洋地黄毒苷（1个“OH”）慢效、长效,体内过程,强心苷类cardiacglycosides,1、吸收：吸收率取决于甾核上极性基团的数目，如羟基的多少。2、分布：地高辛的特点：分布在左室和传导系统，胎儿的血浓度几乎与母体相同，分布在乳汁中。3、代谢：洋地黄毒苷主要在肝脏代谢，地高辛在肝脏代谢较少，快速洋地黄代谢最少。4、排泄：洋地黄毒苷以代谢产物经肾排泄，有肠肝循环；地高辛60%90%以原型经肾排泄。快速洋地黄全部以原型经肾排泄。,表1常用强心苷的药动学,药理作用,1.对心脏的作用正性肌力作用（positiveinotropicaction)直接作用于心脏，收缩加强负性频率作用,Negativechronotropicaction：特点：只减慢CHF心脏窦性频率机制：治疗量CO敏化颈A窦、主A弓，兴奋迷走；增敏窦弓感受器，直接兴奋迷走和结状N节及SAN对ACh敏感性。大量直接抑制窦房结意义：负性频率心动周期舒张期心室充盈好，利于CO;心肌自身供血；心肌获充分休息心功能改善。,2.对心肌电生理的作用电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性降低增高传导性减慢有效不应期缩短缩短,对心电图的影响治疗量：T波压低，双相，倒置ST-T波呈鱼钩状P-R间期延长（房室传导减慢）Q-T间期缩短（复极加快，浦肯野纤维、心室肌APD缩短）P-P间期延长（心率）中毒量：各种心律失常,CICR:Calciuminducedcalciumrelease,强心苷Na+,K+ATPaseNa+,K+交换细胞内Na+短暂细胞内Na+超负荷，失K+影响Na+-Ca2+交换机制Ca2+超负荷异位节律点自律性Na+外流，Ca2+内流迟后去极Na+内流，Ca2+外流C内Ca2+i心律失常正性肌力,治疗量,中毒量,强心苷正性肌力作用机制,CICR,一、慢性充血性心力衰竭强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异1.伴有房颤及心室率快：疗效最好2.继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差4.继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液）几乎无效。,【临床应用】,【临床应用】,二、心律失常：1.心房纤颤：350-600次/分（f波）强心苷迷走兴奋房室传导房室结隐匿性传导心室率2.心房扑动：240-430次/分（F波）强心苷心房ERP扑动变颤动心室率；3.阵发性室上性心动过速：（现已少用),房扑,胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指征）心脏反应：各种心律失常，危险！快速型心律失常：室早、二联律(33%),室性心动过速甚至室颤。与胞内失K+有关。过缓性心律失常：窦性心动过缓(60bpm)、房室传导阻滞。,不良反应与注意事项,补钾：快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合；苯妥英钠：强心苷引起的室性心动过速。使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性；/抑制迟后除极利多卡因：室性心动过速和室颤；阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓；地高辛抗体Fab片段：极严重中毒。,中毒救治停药！,第四节非强心苷正性肌力