肺癌血清学标志物

联合检测高危人群,肺癌血清标志物,北京大学第三医院张捷,厨房油烟,吸烟和被动吸烟,冬季取暖,环境污染致肺癌高发,室内装修,路边烧烤,环境污染致肺癌高发,PM2.5,肺癌的流行病学,肺癌：全球性发病率和死亡率高的恶性肿瘤,最常见的恶性肿瘤之一，是首位死亡的恶性肿瘤；吸烟是最主要的风险因素：83%肺癌来自吸烟或既往吸烟人群,Globocandatabase2008,努力提高肺癌诊断和治疗水平，但5年生存率仍仅为13%左右，与25年前差别不大,肺癌的组织学分类,腺癌（30-40%）外周区域，高转移来源于分泌粘液细胞,鳞癌（25-30%）中间区域，低转移来源于气道上皮细胞,小细胞癌,小细胞肺癌（SCLC）,占肺癌20-25%肺部神经内分泌病变中间区域，快速侵袭性生长小或散在病灶，影像学难发现诊断时多发生转移，预后差治疗方式：放化疗为主肿瘤分期：局限期（局限在胸腔内）广泛期（扩展到胸腔外）,非小细胞肺癌（NSCLC）,占肺癌80%治疗方式：手术治疗为主组织学分类：,大细胞癌（10-15%）外周区域，高转移肿瘤超过2.5-4cm,肺癌病理发展过程,肿瘤大小2mm,标志物可能被检出,肺癌基因启动,导致死亡,潜伏期约10年,诊断,关键点,临床期约2年,高危有效筛查,CT筛查可发现早期NSCLC，但对SCLC并无筛查获益,肺癌早期诊断面临的挑战,肺部疑似肿块和肺部结节需要与肺癌进行鉴别诊断如何更早的发现SCLC？通过活检确诊，但并非所有的患者均可进行活检-致死性-不稳定的临床状况-非局限性的肿瘤-错误的活检痰细胞学检查超过15%错误判断血清肿瘤标志物检测方便、快速、费用低，创伤小，有局限性,中国原发性肺癌临床诊疗流程,继续随访,影像学检查,肺癌相关标志物检测,组织病理学检查,明确诊断与TNM分期,排除诊断,可切除性评估,可切除,不可切除,以手术为主的综合治疗,以放化疗为主的综合治疗,随访,复发转移,门诊拟诊肺癌患者,原发性肺癌诊疗规范（2011年版）,肺癌肿瘤标志物,胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasingpeptide，proGRP）鳞状上皮细胞癌抗原（squarmouscellcarcinomaantigen，SCC）细胞角蛋白19片段（cytokeratin19fragment，CYFRA21-1）神经特异性烯醇化酶（neuronespecificenolase，NSE）癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）,肺癌辅助诊断，疗效监测，预后评估发挥重要作用,美国临床生化委员会(NACB)和欧洲肿瘤标志物专家组(EGTM)推荐的常用肺癌标志物,TumourmarkersinlungcancerGuideline:EGTMrecommendations,鳞状上皮细胞癌抗原（squarmouscellcarcinomaantigen）SCCAg是由鳞癌细胞产生并分泌的抗原，常出现于临床进展期，正常鳞状细胞内该成分不易释放入血，故正常含量极低，对肺鳞癌患者特异性较高；汗液、唾液可使测定结果增高；,BodyJJ,etal.EvaluationofSCCantigenasanewmarkerforlungcancer.Cancer,1990.,SCC,CK19是一种酸性多肽，主要存在肺肿瘤上皮细胞质中，能被蛋白酶降解或细胞死亡后以溶解片段的形式释放到血液中；CYFRA21-1在NSCLC中水平明显增高，一般认为对肺鳞癌有较高的敏感性；在治疗中CYFRA21-1下降20%认为化疗有效；浓度高比浓度低者生存期短；,CYFRA21-1,细胞角蛋白19片段（cytokeratin19fragment）,神经特异性烯醇化酶（neuronespecificenolase）NSE是糖酵解通路中的一种酶，存在于神经元或神经内分泌组织细胞里，在细胞被破坏时释放出来；小细胞肺癌是一种能分泌NSE的神经内分泌性质的肿瘤，所以NSE用于SCLC的诊断和治疗监测有一定价值；SCLC患者在接受化疗后NSE水平较前升高提示预后不良和生存期短；,PlebaniM,etal.Clinicalevaluationofseventumormarkersinlungcancerdiagnosis:cananycombinationimprovetheresults.BrJCancer,1995.,NSE,GRP,胃泌素释放肽（pro-gastrin-releasingpeptide）GRP是27个氨基酸构成的生物活性肽，分子量2850D，可促进胃泌素的释放；存在于正常人脑、胃肠的神经纤维以及胎儿肺的神经内分泌细胞；,生理学功能初始作为胃肠激素被检测,刺激胃的G细胞分泌胃泌素参与平滑肌细胞的收缩促进细胞间的相互作用参与上皮细胞增殖、转移和细胞扩散,GRP,SCLC可分泌较高水平的GRP，作为自主生长因子，以自分泌或旁分泌的形式促进肿瘤快速增长,中枢神经系统,迷走神经,气管支气管,节后纤维,呼吸道平滑肌细胞,副交感神经节,GRP,GRP,GRPR,肿瘤发生、增殖、血管形成和侵袭,肿瘤治疗的分子靶点,抑制肿瘤生长,反式激活肿瘤细胞的EGFR,作用机制复杂，尚未清楚,PI3K,AKT,肿瘤细胞增殖,+,+,+,GRP,GRP的体内代谢,PreproGRP,GRP,proGRP,27aa,未被识别的序列,半衰期短,血液中不稳定t1/22min,血清或血浆样本检测,多个裂解产物,氨基酸链,表观健康人血清浓度2-50pg/ml,酰胺化,内源性蛋白分解,稳定前体,蛋白裂解产物,148aa,125aa,31-115,31-118,31-125aa三个亚型，检测共有31-98片段,SCLC以外的疾病，也可致其升高，但多410ng/L，平均随访18个月,应用肿瘤标志物指导肺癌的治疗,NSCLC：由于再分化为神经内分泌肿瘤发生了耐药,更换治疗方案,治疗无效的患者可能存在：,SCLC：治疗期间转化成腺癌或混合型肿瘤,NSE,proGRP,CEA,CYFRA21-1,判断是否需要更换治疗方案，组织学信息是必要的,肺癌肿瘤标志物诊断的敏感性,TumorBiol2003,24:209-218TumorBiol2004,25:56-61.,SCC,CYFRA21.1,CEA,CA125,NSE,ProGRP,SCC,CYFRA21-1,CEA,CA125,NSE,ProGRP,70,23,52,39,59,31,40,41,55,62,76,33,31,71,86,34,50,6969,24,2018,28,M0,M1,M0,M1,在SCLC中，proGRP是敏感的标志物,在NSCLC中，CYFRA21-1是敏感的标志物,MolinaR,etal.Pro-gastrin-releasingpeptide(ProGRP)inpatientswithbenignandmalignantdiseasescomparisonwithCEA,SCC,CYFRA21-1andNSEinpatientswithlungcancer.AnticancerRes,2005.,肺癌肿瘤标志物诊断的阳性率,单指标肿瘤标志物检测的局限性,单项肿瘤标志物对于肺癌诊断的敏感度和准确性有限,XianfengLU,etal.meta-analysisofserumtumormarkersinlungcancer.ZhongguoFeiAiZaZhi.2010,13:1136-1140.,XianfengLU,etal.meta-analysisofserumtumormarkersinlungcancer.ZhongguoFeiAiZaZhi.2010,13:1136-1140.,肺癌肿瘤标志物的联合检测,57.08%,72.64%,肺癌肿瘤标志物与CT联合检测,CEA+CYFRA211+SCC+proGRP,肺癌（N=64),CT阳性,50,14,CT阴性,肺癌标志物阳性,肺癌标志物阴性,8（8/14=57%）,6,多肿瘤标志物联合CT检测可降低肺癌的漏检率，提高敏感性,肺癌肿瘤标志物的联合检测,NSCLC：CEA+CYFRA21-1+SCCSCLC：proGRP+NSE,对于疑似肺癌(咯血、胸痛、肺部肿物)的患者，联合检测的特异度为92%，对NSCLC诊断的敏感度为82%，对SCLC诊断的敏感度为80%,rafaelMolina.ProGRP:Anewbiomarkerforsmallcelllungcancer.EuropeanJournalofClinicalandMedicalOncology,2009,1(2):25-32.,肺癌肿瘤标志物临床指南,StieberP.etal.CancerBiomarkers2009/2010,6,221224,NACB推荐肺癌肿瘤标志物临床指南,NACB:PracticeGuidelinesAndRecommendationsForUseOfTumorMarkersInTheClinic:LungCancer(Section3P),一、辅助诊断在诊断和治疗前需做肿瘤标志物检测，其后选择1-3个敏感指标作为观察疗效和评估预后。,二、疗效监测治疗后依据肿瘤标志物的半衰期的不同，做第二次检测；肿瘤完全切除后，标志物下降90%或回到参考区间则提示治疗有效。,三、预后和随访治疗后至3年内每3个月检测1次，3-5年每半年检测1次，5-7年每年检测1次；随访中发现指标升高25%，应在1个月内复测，连续2次升高，提示可能复发或转移。此提示常早于临床症状和体征的出现。,肺癌肿瘤标志物的临床作用,原发性