心血管病理学心衰

心血管病理生理学,硕士学位课程,心血管病理生理学,课程内容,第1章.细胞信号转导异常与心血管疾病 第2章.细胞凋亡与心血管疾病 第3章.心血管病的细胞与基因治疗 第4章.心肌的再灌注损伤与缺血预适应 第5章.心衰的细胞分子机制研究 第6章.动脉粥样硬化 第7章.高血压的发病学,心血管病理生理学,心衰的细胞分子机制研究,授课教师：胡贞贞 （博士） 南昌大学医学院 病理生理学教研室,4,心脏的血液循环,5,当心力衰竭发生时,当心力衰竭发生时,6,当心力衰竭发生时,7,心力衰竭的概念,各种心脏疾病导致心功能不全的综合征。在静脉回流量前提下，心脏的收缩和/或舒张能下降，引起心排血量减少，组织器官灌不足，不能满足机体代谢需要，同时伴有肺循环和/或体循环淤血的临床病理生理综合征。,心力衰竭的临床分型 1、发生速度 急性 慢性 2、发生部位 左心 右心 全心 3、收缩还是舒张 收缩性 舒张性 4、有无症状 无症状性 充血性,8,心力衰竭的类型,一、左心衰、右心衰和全心衰左心衰指左心室代偿功能不全而发生的心力衰竭。以肺循环淤血为特征。单纯右心衰主要见于肺源性心脏病及某些先天性心脏病，以体循环淤血为主要表现。左心衰-肺动脉高压-右心负荷增加-右心衰-全心衰,9,心力衰竭的类型,二、急性和慢性心衰急性心衰因急性的严重心肌损害或突然加重的负荷，使心功能正常或处于代偿期的心脏在短时间内发生衰竭或使慢性心衰急剧恶化 肺水肿 心源性休克慢性心衰一般有一个缓慢过程，一般均有代偿性心脏扩大或肥厚及其他代偿机制参与,10,心力衰竭的类型,三、收缩性和舒张性心衰收缩性心衰 收缩功能障碍，心排血量下降，并有阻性充血的表现舒张性心衰 高血压及冠心病的某一阶段，收缩期射血功能尚未明显降低，而因舒张功能障碍而致左室充盈压增高导致肺阻性充血,11,12,心力衰竭的危害,心力衰竭,死亡,心律失常,生活质量降低,影响器官功能,症 状,死亡,住院增加,13,泵衰竭 59% 心律失常 13% 猝死 13%,死亡率及死亡原因,心衰诊断2年后死亡率男性40%，女性35%,心衰诊断6年后死亡率男性85%，女性70%,心衰病人年死亡率NYHA II-III级 10-25%NYHA VI级 40-50%,14,流行病学,65岁以上老年人7.4%,心衰人群发病率1.5-2%,美国心衰患者约520万，每年新增病例超过50万据我国50家医院住院患者的调查，如以出现临床症状的心衰统计，患病率为1.3%-1.8%；约有400万心衰患者。如以超声心动图监测指标计算，患病率为3%左右，无症状性心衰约占总数的一半,15,流行病学特点,患病率高死亡率高医疗费用更高,16,临床表现,1. 症状 肺淤血：进行性劳力性呼吸困难夜间阵发性呼吸困难端坐呼吸急性肺水肿,左心功能不全,17,呼吸困难,表现：,（1）. 劳力性呼吸困难,是左心衰最早出现的症状,随体力活动而发生的呼吸困难，休息后缓解,机制：,心率加快，舒张期缩短，冠脉供血不足；心室充盈减少；回心血量增多，肺淤血加重，肺顺应性降低。,18,（2）. 端坐呼吸,心衰病人平卧时，呼吸困难加重，被迫采取端坐或半坐位以减轻呼吸困难,机制：,端坐时，血液转移到下肢，减轻肺淤血；端坐时，膈肌下移，胸腔增大，通气改善；端坐时，下肢的水肿液吸收减少，减轻血容量。,19,（3）夜间阵发性呼吸困难,患者夜间入睡后突感气闷被惊醒，端坐后咳喘缓解,机制：,平卧后，胸腔容积减少，不利于通气，入睡后，迷走神经兴奋，使支气管收缩，气道阻力增加，入睡后，中枢敏感性降低，对缺氧不敏感，当PO2分压明显降低时才引起中枢的反应。,20,（4）急性肺水肿 是心源性哮喘的进一步发展， 是左心衰呼吸困难最严重的形式 急性左心衰。,21,咳嗽、咳痰、咯血,肺泡和支气管粘膜淤血所致。咳嗽：开始常于夜间发生，坐位或立 位时可减轻。咳痰：常为白色泡沫状痰，肺水肿时 可为粉红色泡沫状痰。咯血：有时痰中带血丝，偶有大咯血。,22,心排血量（CO）不足为主的症状,（1）乏力、疲倦、头昏、心慌： 由于CO、器官、组织灌注不足及代偿性心率所致。（2）少尿、肾功能损害： CO肾血流量减少少尿。长期肾血流量减少，可出现BUN、血Cr并有肾功能不全相应症状。,23,2. 体征： 原心脏病体征 HR 奔马律 P2 两肺底湿啰音（下垂部位）、哮鸣音：由于肺毛细血管压，液体渗出到肺泡所致，随病情的由轻到重，肺湿罗音从局限于肺底直至全肺（下垂性湿罗音）。,24,右心功能不全,1. 症状 消化道症状：胃肠道及、食欲不振、恶心、呕吐 肝区疼痛肝脏淤血引起腹胀 肾脏症状： 呼吸困难：继发于左心衰的右心衰呼吸困难业已存在。 单纯性右心衰为分流性先心病或肺部疾病所致呼吸困难。,25,2. 体征 颈静脉充盈 肝脏肿大 肝颈静脉回流征阳性 水肿：下肢、全身、胸水、腹水 紫绀：周围性,肝脏肿大,下肢水肿,26,全心衰竭,1.临床上常见左心衰后继发右心衰而形成全心衰。 当右心衰出现后，右心排血，使左心衰的肺淤 血症状反而减轻。2.单纯右心衰出现很少见：如肺动脉瓣狭窄、ASD等。3.扩张型心肌等表现为左、右心室同时衰竭。 此时肺淤血不很严重，左心衰主要为心排血量所致临床表现。,27,实验室检查,一、生化指标 血常规，尿常规，肾功能，电解质，肝功能，甲状腺功能，脑钠素（BNP）,28,症状性心力衰竭的诊断依据（BNP400 ng/L）急性呼吸困难病因评估（心力衰竭还是肺部疾病）治疗指导预后评估,诊断方法新进展脑利尿钠肽(BNP)和N-末端脑利尿钠肽前体(NT-proBNP),29,实验室检查,二、 心电图心律失常、心肌缺血、心室肥大和心肌梗死等PtfV120轻至中度心功能受损-16-20中至重度损害-10-15极重损害-10,39,(2)无氧阈值,呼气中的C02的增长超过了氧耗量的增长 标志着无氧代谢的出现 低说明心功能愈差,40,有创性血流动力学检查,漂浮导管经静脉插管直至肺小动脉测定各部位的压力及血液含氧量心脏指数（CI）及肺小动脉楔压（PCWP） 直接反映左心室功能正常CI2.5L/（min.m2）;PCWP12mmHg,41,总 论,基本病因 诱因 病理生理机制 分类 心功能分级,43,心室功能的决定因素,每搏输出量,前负荷,收缩性,心输出量,心率,后负荷,44,45,基 本 病 因,原发性心肌损害,心脏负荷过重,炎症、缺血、坏死,前负荷、后负荷增加,46,诱 因,感染：呼吸道感染-最常见心律失常心脏负荷增加合并其他疾病电解质紊乱与酸碱平衡失调药物,47,第一阶段（解剖学阶段）-20世纪70年代以前 第二阶段（血流动力学阶段）-20世纪70年代至90年代第三阶段（神经体液阶段）-20世纪90年代以后第四阶段（分子生物学阶段？）-未来 -基因在心衰中的改变 -基因治疗？心肌细胞移植?,心衰理论和实践的发展,心血管病理生理学,各种心脏病最终发展到心力衰竭的机制尚未完全阐明，但都和三个共同的因素所造成的心肌自身的工作性能收缩和舒张性能进行性降低有关： 损害心脏泵血功能的原因的持续作用及诱因的促进作用 神经体液调控机制过度激活的有害作用 心脏适应本身，尤其是心室重塑使心肌工作能力进行性降低并向心肌病方向发展 下面我们将从细胞分子水平来具体阐述心衰的发生机制。,前言,49,从心衰机制上分类,收缩性心力衰竭,舒张性心力衰竭,心血管病理生理学,一.心肌细胞数量减少及结构改变,（一）心肌细胞数量减少1.心肌坏死或意外死亡（accidental cell death）缺血性死亡：心肌耗氧量、冠脉血流储备、舒张期（ischemic death）窒息性死亡：心肌重塑胶原细胞物质交换障碍（strangle death）中毒性死亡：NE、Ang等细胞钙超载及氧自由基（toxic death）,心血管病理生理学,2.心肌细胞凋亡（apoptosis）:细胞凋亡是指在一定的基因调控下的细胞主动性死亡过程。,缺氧,TNF,NO,Fas受体表达,apoptosis,心血管病理生理学,正性变力剂的不当使用,交感-内分泌系统过度激活,冬眠或抑顿细胞,accidental cell death,apoptosis,心血管病理生理学,心血管病理生理学,（二）心肌细胞的组织结构改变 心肌细胞组织结构改变是心肌收缩能力降低的结构基础，可能的机制包括：1.心肌细胞过度肥大，肌丝与线粒体不成比例增加，造成肌节不规则叠加。2.显著增大的细胞核对邻近肌节的挤压，使肌原纤维排列紊乱。3.细胞骨架中的微管密度增大并平行于肌原纤维排列，可使肌丝滑行的阻力增大，细胞的缩短速率减慢。4.心肌过度肥大肌原纤维减少5.心肌纤维化及急性心室扩张心肌细胞侧移及错位6. 细胞肥大程度不一部分心肌细胞萎缩,心血管病理生理学,心血管病理生理学,心血管病理生理学,二.能量代谢障碍,（一）心肌细胞缺血,冠脉血流储备减少,心肌细胞肥大超过Cap生长,Cap间距加大,肥大心肌细胞缺血缺氧,心血管病理生理学,（二）心肌细胞能量产生障碍,心肌细胞过度肥大,Cap生长不足,线粒体含量相对不足,线粒体氧化磷酸化水平降低,ATP生成不足,VitB1缺乏,丙酮酸氧化脱羧障碍,心血管病理生理学,（三）心肌的贮能减少 心肌能量以ATP和磷酸肌酸（creatine phosphate，CP）的形式贮存，且由于肌酸分子量小得多，所以线粒体中氧化磷酸化产生的能量，是通过肌酸在线粒体与胞浆之间穿梭而不断转运到耗能机构，以CP形式贮存的。,心肌细胞过度肥大,能量产生障碍,APT产生,CPK同工型转换活性降低,CP含量,贮能减少,心血管病理生理学,三.能量利用障碍,心肌对能量的利用是指把ATP贮存的化学能转化成为心肌收缩的机械做功的过程，这一化学能与机械能之间的转变，是通过位于肌球蛋白头部Ca2+-Mg2+-ATP酶水解ATP实现的。研究证明位于肌球蛋白头部的Ca2+-Mg2+-ATP酶活性是决定心肌收缩速率(张力发展速率及心肌缩短速率)的内在因素，即酶的活性是决定心肌细胞对ATP进行有效利用的物质基础。,心血管病理生理学,Ca2+-Mg2+-ATP酶活性的降低在大鼠和人身上影响因素各不相同。如图所示：,心肌细胞过度肥大,心肌细胞过度肥大,肌球蛋白重链MHC-表达MHC-表达,V3（ ）型水解酶,ATP水解酶活性降低,肌球蛋白轻链-1胎儿型同工型,肌钙蛋白T亚单位胎儿型同工型（TnT4）,心血管病理生理学,四.Ca2+转运异常,Ca2+是兴奋-收缩偶联过程中的关键离子，它的转运在心肌的舒缩活动中起着重要的作用。心力衰竭的Ca2+转运异常主要表现为细胞膜钙内流、钙外流和肌浆网的钙转运障碍。,心血管病理生理学,（一）钙内流障碍1.钙通道数量减少 已有实验报道，在心肌梗死引起的中晚期心力衰竭大鼠，L型钙通道密度降低，且与心功能进行性下降呈平行关系，这提示钙通道减少引起的钙内流减少与心力衰竭的发展有关。在缺血性或扩张性心肌病所致心力衰竭患者也发现心肌L型钙通道mRNA表达降低。,心血管病理生理学,2.钙通道开放减少,心肌细胞内NE含量,过度肥大心肌细胞肾上腺素受体密度,心肌细胞对NE降敏,L型钙通道磷酸化减少,L型钙通道开放减少,心肌收缩力下降,心血管病理生理学,（二）钙外流障碍为了维持胞浆和细胞器中Ca2+浓度稳定，在动作电位期间由细胞外内流的Ca2+必须被泵出细胞，只是通过Na+-Ca2+交换和Ca2+-ATP水解酶（钙泵）完成的。研究表明，心力衰竭时的钙外流减少主要是由于包膜钙泵功能抑制或钙泵数量减少，Na+-Ca2+交换蛋白变化不大，甚至可代偿性增高。钙外流减少促进钙超载的发生和发展，导致心肌舒缩功能障碍。,心血管病理生理学,（三）肌浆网钙转运功能障碍 肌浆网是心肌收缩所需钙的主要来源，也是心肌钙储存的主要场所，故肌浆网的钙转运异常在心力衰竭的发生和发展中起关键作用。心衰时肌浆网钙转运功能障碍主要表现为以下两个方面：,心血管病理生理学,胞内钙循环蛋白示意图。CaM：钙调节蛋白；CaMK：钙调节蛋白依赖性蛋白激酶；PLB：受磷蛋白；RyR2:兰尼碱受体；SERCA2a：肌浆网Ca2+-ATP酶受体2a,心血管病理生理学,1.肌浆网钙摄取障碍 a.临床研究中发现，无论是缺血性、肺源性、瓣膜性、扩张性或是肥厚性心脏(肌)病，多数心力衰竭患者钙摄取率、ATP酶活性和钙泵蛋白含量均降低，特别是所有检测了SERCA2mRNA表达的患者，均显示其mRNA水平比无心力衰竭者降低36-60，这提示肌浆网钙泵基因转录异常造成的钙泵数量减少是引起钙泵功能障碍的重要机制。,注：肌浆网膜上有着有类似胞膜上的钙泵，存在三种异构体，即SERCA1、SERCA2、SERCA3，其中心肌细胞以SERCA2a为主,心血管病理生理学,b.在非衰竭心脏，虽然SERCA2mRNA水平无显著降低，但钙泵功能已明显抑制，这表明肌浆网钙泵功能改变除了基因转录和蛋白质翻译水平的异常外，翻译后功能的调节也起着重要的作用。,心血管病理生理学,c.另外，有研究表明心衰时心脏舒缩功能的下降，部分是由于受磷蛋白（phospholamban，PLB）的抑制作用增强主要表现为：PLB的磷酸化降低及PLB/SERCA2a的比值升高。,PLB,与SERCA2a相结合,与SERCA2a解离,SERCA2a摄取Ca2+,SERCA2a摄取Ca2+,去磷酸化,磷酸化,心血管病理生理学,2.肌浆网钙释放障碍 肌浆网钙释放依赖于位于肌浆网上的一种细胞内钙释放通道Ryanodine 受体(RyR), 因能与一种植物碱-兰尼碱(Ryanodine) 特异性结合而得名。在哺乳动物体内根据编码基因的不同, RyR 可分为RyR1、 RyR2、 RyR3 三 个亚型, 其中 RyR2富含于心肌。,心血管病理生理学,研究发现，心衰患者心室肌 RyR2 在 mRNA和蛋白水平的下调。有研究发现心衰中存在RyR2 持续的蛋白激酶 A( PKA) 超磷酸化。RyR2 的超磷酸化致辅助蛋白 FKBP12. 6 与其分离，进而导致舒张期肌浆网 Ca2+峰的出现，加速心衰进程，并易出现延迟后除极。在研究中发现心衰 RyR2 的超磷酸化与 RyR2 大分子复合物的重构、磷酸酶 PP1 和 PP2A、PDE4D3 同时存在，并且发现 受体阻滞剂在心衰中治疗的作用可能是通过间接地抑制 RyR2 的 PKA 超磷酸化来实现的。,心血管病理生理学,-肾上腺素,PKA持续激活,心肌细胞肥大,RyR2过度磷酸化,FKBP12.6解离,通道舒张期Ca2+渗漏,通道易激活,肌浆网钙容量,胎儿型基因表达,RyR2表达,钙离子释放减少,心血管病理生理学,RyR2受体在Ca2+转运中的作用及调节通路,心血管病理生理学,另外，在兴奋收缩耦联中肌钙蛋白与Ca2+的结合是个关键点。研究表明，心衰的患者心肌细胞中的肌钙蛋白的表型发生变化，影响其与Ca2+的结合。,心血管病理生理学,钙转运异常导致心衰的机制,心血管病理生理学,概念：心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在基因表达改变的基础上发生变化，使心脏的结构、代谢和功能都经历了一个模式改建的过程，称为心室重塑或心肌改建（myocardial remodeling，又译心肌重构）心室重塑是导致心力衰竭发病和死亡的重要原因！,五.心室重塑（ventricular remodeling）,心血管病理生理学,（一）心肌细胞表型改变表型(phenotype)改变即心肌细胞“质”的改变。其分子基础是构成心肌细胞的蛋白质的多态性，而几乎所有已知的心肌蛋白质均分别属于一个同工型家族。这种表型改变是肥大心肌舒缩功能降低的主要原因。,心血管病理生理学,机械信号,化学信号,肥大心肌细胞,胎儿型基因被激活,胎儿型蛋白表达,细胞器出现“质”和“量”的改变,心肌细胞舒缩功能下降,心肌细胞表型改变的机制,机械信号：牵拉、细胞肿胀,化学信号：Ang、ET-1、ASH等,分泌细胞因子和激素,心血管病理生理学,生物机械信号诱导心肌肥大的分子机制,心血管病理生理学,化学信号（Ang等）诱导心肌肥大的分子机制,心血管病理生理学,（二）细胞外基质及非心肌细胞的改变 细胞外基质(extracellular matrix，ECM)是存在于细胞间隙、肌束之间及血管和神经周围的糖蛋白、蛋白多糖及糖胺聚糖的总称。其中最主要的是纤维状的型和型胶原，它们包绕并连接心肌细胞(肌内膜)和心肌束(肌束膜)，并构成心外膜、心内膜及中心纤维环。,心血管病理生理学,化学信号,机械信号,间质成纤维细胞周细胞,产生胶原及ECM成分,调节胶原酶及肽内切酶,胶原生化及结构改建,心血管病理生理学,胶原改建也是一种适应。但随着时间的推移，弊大于利。 型胶原：较纤细，主要包绕心肌细胞并构成心肌细胞之间及肌束之间具弹簧样螺旋结构的侧向连接，伸展性及回弹性较好。 型胶原：较粗大，与心肌束平行排列的主要成分，可提高心肌的抗张强度，以防止在室壁应力过高的情况下，心肌细胞侧向滑动而造成的室壁变薄和心腔扩大。,改建早期,改建后期,型胶原增多为主,有利于细胞及肌束的重排,型胶原增多为主,心肌僵硬度增加,血管扩张障碍及血流量减少,心肌舒缩障碍,细胞死亡增多,心血管病理生理学,心肌改建的机制,心血管病理生理学,心肌泵血功能损害危及血流动力学稳态(心输出量减少及动脉血压降低)，势必通过多种信息传递途径使神经-内分泌系统的调控活动改变，包括交感神经系统活性增强及血浆儿茶酚胺浓度升高，肾素-血管紧张素系统激活，血管升压素释放增多，内皮素水平升高等。这些系统的过度激活带来的负面效应会成为心力衰竭的恶化因素。,六.神经-内分泌系统的激活,心血管病理生理学,（一）交感-肾上腺素髓质系统过度激活1.正性变力作用发挥：,长期交感神经系统激活,心肌细胞内NE含量,心肌-肾上腺素受体下调,心肌舒缩功能下降,兴奋性G蛋白(GS),抑制性G蛋白(Gi),心血管病理生理学,2.负面效应的作用：心室的前、后负荷增重及心肌耗氧量增大诱发心律失常 1-肾上腺素能受体和-肾上腺素受体介导的直接作用，使心肌细胞及成纤维细胞表型改变，促进心室重构使心肌细胞内Ca2+过多及自由基产生增多,对心肌细胞发挥直接的毒性作用,心血管病理生理学,3.协同作用： 激活肾素-血管紧张素系统，促使血浆血管升压素和内皮素水平升高，加重加快心衰的发生。,交感神经系统,RAS,血管升压素,ET-1,+,+,+,心血管病理生理学,（二）肾素-血管紧张素系统（RAS）激活 如前所述，Ang可通过心肌细胞及成纤维细胞的血管紧张素受体的介导，刺激心肌细胞肥大和成纤维细胞增殖并使两者的表型改变，进行心肌重构。因此，很显然RAS的激活是心力衰竭恶化进展的又一重要因素。,心血管病理生理学,（三）循环血管升压素（AVP）水平升高 已知AVP的作用是通过三种受体(V1A、V1B和V2)介导的。,心衰,肾V2受体,心、血管V1A受体,水重吸收,收缩血管,对心脏负性变力,前负荷,后负荷,心排血量,AVP,心衰加重,心血管病理生理学,（四）内皮素-1（ET-1）等细胞因子的作用 在血流动力学负荷增加及循环NE增多的刺激下，心肌细胞和非心肌细胞表达多种肽类生长因子及细胞因子，这些肽类介质以及NO等通过旁分泌和自分泌介导细胞间的相互作用，参与心肌改建。,心血管病理生理学,神经体液因素在心衰的发生机制中的作用图示:,心血管病理生理学,心衰细胞分子机制的主要特点总结：1.机制错综复杂，参与因素众多，作用因素相互调节、并存。2.早期的代偿行为，从长远来看犹如“饮鸩止渴”3.基因水平，存在基因表达的胚胎化改变。4.心室重塑是心脏由代偿进入失代偿阶段的重要改变。,CHF的治疗模式,心肌收缩力降低(心肾模式) 40-60年代洋地黄,利尿剂心室负荷过重(心循环模式)70-80年代血管扩张剂,正性肌力药RAAS,交感神经(神经内分泌紊乱)90年代ACEI,-阻滞剂心室重构,心室扩张,肌细胞凋亡,治疗,CHF治疗目的,改善症状改善工作能力改善生活质量提高生存率,三套车,负重加鞭（正性肌力药物）,负重减速（负性肌力药物）,轻装加速（扩血管药物）,心力衰竭神经激素异常,长期神经激素激活,细胞因子,水、钠潴留,水肿 肺充血,血流动力学异常,冠脉及全身血管收缩,心肌耗氧量增加心肌氧供应降低,心肌细胞功能障碍和坏死,心肌重塑和功能恶化进展,疾病进展,生存率降低,血管紧张素和儿茶酚胺毒性作用,心肌细胞凋亡,过度氧化,ACEI治疗CHF的适应症,所有因心室收缩功能不全所致的CHF（禁忌或不能耐受除外）无症状的左室功能不全(EF35-40%)有液体潴留者与利尿剂合用,临床应用结果(1),CONSENSUS(1987) 6个月所有原因死亡降低40%，12个月死亡降低31%。NYHA改善，心脏缩小，减少其他药物应用V-HeFTII（1991）2年enalapril使所有原因死亡降低28%,临床应用结果(2),SOLVD治疗(1991)41个月降低所有原因死亡16% 降低死亡和心衰住院风险26%SOLVD预防(1992) 降低死亡和症状心衰发生的风险29%,AT1受体拮抗剂应用,事件发生率%,P0.001,17.7,15.9,9.0,7.3,9.4,14.5,ELITE II研究：n=3152，NYHA II-，EF40%，随访555天,AT1受体拮抗剂应用,仅可作为因血管神经性水肿或剧咳不能耐受ACEI治疗病人的替代药物可产生与ACEI类似的副作用，如低血压、肾功恶化及高钾,交感神经活化的作用,NE水平增高受体兴奋,肾上腺素能的激活,CNS交感冲动输出,肾脏及血管的交感活性,1受体,心脏交感活性,1受体,2受体,心室重塑,血管收缩钠潴留,-阻滞剂治疗CHF的机制（一）,使衰竭心肌-受体密度上调，恢复CA敏感性纠正交感支配不均引起