肺栓塞治疗新观点

2013：肺栓塞诊疗新观点,徐希奇 荆志成血栓性疾病诊治中心中国医学科学院 阜外心血管病医院心血管疾病国家重点实验室,VTE：少见还是常见？,美国白人VTE年发病率高达108/10万美国每年新发症状性VTE约90万例，其中约30万例死于肺栓塞，其余存活的60万例患者中约60%为深静脉血栓形成，40%为肺栓塞美国每年单纯用于治疗非致命性静脉血栓栓塞症的直接花费即高达58-78亿美元我国已公认肺栓塞是一种常见心血管疾病,急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识，中华内科杂志，2010Arch Intern Med. 1998; Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008,诊断手段,D二聚体肺通气-灌注扫描CT肺动脉造影,PE中低危患者（不合并低血压，休克）,PE的临床可能性评估（根据评估量表）,EHJ guideline 2008,D-二聚体用于VTE的排除诊断,D-dimer 不高，除外血栓形成D-dimer升高，结合临床情况考虑：DIC，VTE（PE、DVT）、心梗、脑梗、房颤、瓣膜病、炎症、肿瘤、化疗、妊娠、主动脉夹层、外科手术（关节置换、骨科手术）,肺通气灌注显像,Tc-99m 标记的溶液或碳微颗粒常用的排除PE方法1个以上的节段性灌注缺损提示可能存在PE，如结合高度可疑临床表现可基本诊断PE放射暴露量较螺旋CT少1 mSv vs 2-6 mSv (spiral CT),JAMA. 1990;263:2753-9,肺通气灌注显像,肺通气灌注显像,正常可基本排除 PE (除外肺动脉主干的狭窄或血栓)V/Q高度可疑结合高危临床表现可诊断V/Q低度可疑结合低度可疑临床表现可排除部分患者 (仍有15%V/Q低度可疑患者存在PE)V/Q中度可疑则需要进一步检查予以明确 (结合临床表现可能性有16-66%可能存在PE),EHJ guideline 2008,否,是,PE中低危患者（不合并低血压，休克）,PE的临床可能性评估（根据评估量表）,EHJ guideline 2008,NEJM. 2006,CT肺动脉造影,确定血栓栓塞位置和负荷评价对右心功能的影响,诊断PE的影像学方法应用趋势,Curr Probl Cardiol 2010;35:314-76,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接IIa因子抑制剂达比加群酯；口服直接Xa抑制剂利伐沙班,2008,抗凝药物：从多靶点向单靶点转化,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,2011,口服直接Xa抑制剂阿哌沙班,Xa,APTT调整剂量，HIT等,起效失效慢、个体变异、治疗窗窄,HIT，非口服,静脉用药,抑制游离Xa，HIT,肝毒性,抗凝药物的趋势：单靶点，有效，简便，安全,Furie B, Furie BC. N Engl J Med. 2008; 359: 938-949,日益增多的新型抗凝药物家族成员,Tahir et al. Thrombosis Journal 2013, 11:18,新型抗凝药物的理想特点,有效性与安全性方面至少与华法林相当每日一次或两次给药，较高的生物利用度起效快，无需桥接治疗针对特定靶点（如因子Xa或凝血酶）与其它药物或食物相互作用少安全范围宽：出血风险与血栓复发风险低抗凝效果可预知或与剂量有关：无需监测有拮抗剂，毒副作用少费用经济,单一作用靶点：Xa无需抗凝血酶，直接作用口服，固定剂量，生物利用度高 （80%-100%），起效迅速 （2-4h）半衰期中青年7-11小时，老年12小时经CYP3A4代谢，药物间相互作用少， 不受食物影响药代学和药效学可预测，无需频繁监测1/3原形从尿液排泄、2/3经肝脏代谢对QTc间期无影响,利伐沙班:新型口服抗凝药物,利伐沙班直接与 Xa因子的活性位点结合,Rivaroxaban,Roehrig et al. J Med Chem 2005; Perzborn et al. J Thromb Haemost 2005; Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; J Clin Pharmacol 2006a,b; Blood 2006; Br J Clin Pharmacol 2007;J Clin Pharmacol 2007,PE治疗有效性：利伐沙班非劣效于依诺肝素/VKA,累积事件发生率(%),至事件发生的时间 (天),利伐沙班组N=2419,依诺肝素/VKA组N=2413,HR=1.12; p0.0026 (非劣效性),The EINSTEINPE Investigators. N Engl J Med 2012; 366:1287-1297,PE治疗安全性：出血风险两组相当,累积事件发生率(%),至事件发作的时间 (天）,利伐沙班N=2412,依诺肝素/VKAN=2405,0.90 (0.761.07) p=0.23,安全性：利伐沙班显著降低重要器官出血,p0.001*,风险比和95% CI,0.2,0.5,1,2,5,利伐沙班更优,华法林更优,Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883891.,阿哌沙班的药理学特点,22,阿哌沙班,Pinto DJ et al. J Med Chem. 2007;50:5339-5356.He K et al. Poster presented at: 48th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 2006; Orlando, FL. Poster 38-I.Frost C et al. Poster presented at: 21st Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis; July 2007; Geneva, Switzerland.Lassen MR et al. J Thromb Haem. 2007;5:2368-2375. EMEA Apixaban SPC.Jun.2011,阿哌沙班显著降低有症状的复发性VTE或相关死亡,阿哌沙班 2.5mg,安慰剂,阿哌沙班5 mg,月,累积事件发生率（%）,存在风险的患者数量阿哌沙班2.5mg组阿哌沙班5mg组安慰剂,Symptomatic recurrent venous thromboembolism or death from venous thromboembolism occurred in 73 of the 829 patients (8.8%) who were receiving placebo, as compared with 14 of the 840 patients (1.7%) who were receiving 2.5 mg of apixaban (a difference of 7.2 percentage points; 95% confidence interval CI, 5.0 to 9.3) and 14 of the 813 patients (1.7%) who were receiving 5 mg of apixaban (a difference of 7.0 percentage points; 95% CI, 4.9 to 9.1) (P0.001 for both comparisons).,N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708,阿哌沙班不增加大出血风险,阿哌沙班 5mg,阿哌沙班 2.5mg,安慰剂,月,累积事件发生率（%）,存在风险的患者数量阿哌沙班2.5mg组阿哌沙班5mg组安慰剂,31% RRR,ISTH major bleeding,Apixaban 327 patients, 2.13% per year Warfarin 462 patients, 3.09% per yearHR 0.69 (95% CI, 0.600.80); P0.001,阿哌沙班显著减少大出血风险,华法林还是新型抗凝药物？,华法林,疗效确切、安全性数据可靠、费用低起效慢、恢复慢、治疗窗窄、个体化差异大、食物药物间相互作用、必须定期监测INR,新型抗凝药物,起效快、抗凝确切、无需反复检测、食物药物相互作用少费用高、长期安全性缺乏（如希美加群）、瓣膜置换经验缺乏、剂量增加与出血关联、急性VTE联合抗凝经验、不良反应、依从性差,Jaff MR, et al. Circulation. 2011; 123:1788-1830,如何判断右心功能和心肌坏死？,Circulation.2011;123:1788-1830,溶栓适应征,次大块肺栓塞：溶栓还是抗凝？,Am J Cardiol. 2013; 111: 273-277.,*小剂量rt-PA：0.5mg/kg，最大剂量50mg。,小剂量溶栓治疗中危肺栓塞临床研究,Am J Cardiol. 2013; 111: 273-277.,*TG：thrombolysis group CG: control group,Am J Cardiol. 2013; 111: 273-277.,中危肺栓塞患者小剂量rt-PA溶栓有效性和