缺血再灌注ppt课件

,缺血再灌注损伤,（ischemia-reperfusioninjury),Topic,概念(Concept)再灌注损伤的发病机制(Mechanismsofischemia-reperfusioninjury)缺血再灌注损伤时机体功能代谢改变(Functionalandmetabolicchangesduringischemia-reperfusioninjury)防治缺血再灌注损伤的病理生理基础(Pathophysiologicalbasisofpreventionandtreatmentforischemia-reperfusioninjury),一、概念(Concept),在缺血缺氧（既缺氧又缺营养底物）的基础上恢复血流后引起脏器的组织、细胞更为剧烈的损伤，称为缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury,研究历史,1955年Sewell首次报道再灌注损伤现象-结扎狗冠状动脉后，如果突然解除结扎恢复血流，部分动物立即发生心室纤维颤动而死亡；1960年Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念，证实再灌注会引起心肌超微结构不可逆坏死，包括爆发性水肿、组织结构崩解、收缩带形成和线粒体内磷酸钙颗粒形成。1968年，Ames率先报道脑缺血再灌注损伤；1972年，Flore率先报道肾缺血再灌注损伤；1978年，Modry率先报道肺缺血再灌注损伤；1981年，Greenberg率先报道肠缺血再灌注损伤；,二、再灌注损伤的发病机制(Mechanismsofischemiareperfusioninjury),（一）自由基概念、分类、机制Conceptoffreeradical:,又称游离基；是指外层轨道上具有未配对电子的原子、原子团或分子的总称。,氧自由基：氧自由基包括超氧阴离子、羟自由基、单线态氧。其中超氧阴离子最为重要，是其它氧自由基产生的基础。脂性自由基；是氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物。,1.Classification,氧自由基特性Characters,化学反应性高存活时间短平均寿命为短为10-3秒氧自由基是正常生化过程中的中间产物，也参与病理过程，如：生物氧化、生化催化、炎症、癌变、衰老等。,氧自由基的产生及清除,O2O.2H2O2.OH,2.自由基生成增多的机制：,黄嘌呤脱氢酶90（XD）黄嘌呤10（XO）HX+NAD+H2OX+NADH+H+X+NAD+H2O尿酸+NADH+H+,次黄嘌呤+O2黄嘌呤+O.2+H2O2黄嘌呤+O2尿酸+O2+H2O2,缺血时,体内清除自由基的功能下降。抗氧化酶：SOD，CAT，GSH-PX抗氧化剂：VitamineE,VitamineC,辅酶QNADPH+O2NADP+O.2,线粒体心肌再灌后氧自由基的主要来源。单电子还原，4价还原,白细胞的激活,组织缺血激活补体,呼吸爆发：缺血后，再灌注期组织重新获得O2供应，激活的白细胞耗氧量显著增加，产生大量的氧自基。,-,线粒体损伤,-,1966年Zimmermen首先发现，他在研究心肌兴奋收缩偶联”时偶然观察到，以无钙生理溶液灌流离体大鼠的心脏（2分钟左右）再以含钙溶液灌流时，心脏发生严重的功能和结构变化，这一现象称为钙反常。,钙反常(Calciumparadox),（二）钙超载CalciumOverload,是1973年赫斯特等首先提出，他以离体大鼠心脏进行缺氧实验时发现缺氧一定时间后，再用含氧溶液灌流时，心肌缺血损伤不仅未恢复，反而损伤更重。此现象称为氧反常。,氧反常(oxygenparadox),细胞内Ca2+的稳态调节,1.Ca2+进入胞液的途径：质膜钙通道-VDC，ROC胞内钙库释放通道-IP3R，RYR2.Ca2+离开胞液的途径：Ca2+泵的作用Na+-Ca2+交换Ca2+-H+交换,Mito,SR,Ca2+,Ca2+,ATP,Pi+ADP,Ca2+,Ca2+B,细胞内钙代谢示意图,电压依赖性钙通道,结合于质膜糖被的钙,膜磷脂的极性头部,钙泵,Na+-Ca2+交换体,3Na+,2K+,钙泵,钙泵,RYR,IP3R,肌浆网,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,myosin,actin,Ca2+,VDC,横管,钠泵,钙泵,2+,细胞内Ca2+稳态调节的破坏是造成缺血再灌注损伤时钙超载的根本原因;,1.钙超载的机制(Mechanismofcalciumoverload),ATP合成减少-钙泵，钠泵pH反常-缺血再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，能加重缺血再灌注损伤，称为。PH梯度促进Na-H交换和Na-Ca交换细胞膜通透性增加-Ca2+顺浓度梯度进入儿茶酚胺增多-,ATP-dependentpump,Phospholamban,brake,Inheartfailure,肌浆网摄取Ca2+能力：ATP，PLN磷酸化减弱肌浆网储存Ca2+肌浆网释放Ca2+：RyR，酸中毒Ca2+与肌浆网结合牢固,线粒体功能障碍-ATP消耗，产生钙依赖性的降解酶的激活-细胞结构破坏，死亡促进活性氧的生成-XO增多，花生四烯酸增强,2.钙超载的细胞损害作用,Ischemia-reperfusioninjuryofmyocardiuminducedbyCa2+overload.,Ca2+overload,白细胞对组织损伤作用嵌顿、堵塞毛细血管形成无复流现象。可增加血管壁通透性。激活中性粒细胞释放溶酶体酶，使组织发生蛋白水解性变化和液化。中性粒细胞可通过产生自由基而损伤组织。,（三）白细胞的作用,血管内皮细胞与白细胞激活,内皮细胞释放粘附分子,白细胞释放趋化介质,白细胞,内皮细胞,微血管损伤(无复流现象no-reflowphenomenon),微血管通透性自由基、粒细胞,血液流变学改变白细胞粘附聚集、血流缓慢,微血管口径的改变内皮细胞肿胀缩血管物质扩血管物质,微血管口径的改变内皮细胞肿胀缩血管物质扩血管物质,微血管通透性自由基、粒细胞,血液流变学改变、白细胞粘附聚集、血流缓慢,自由基、钙超载与炎症反应的相互关系-互为因果、相互促进。,Ca2内流,自由基增加,线粒体功能损伤,炎症反应,Ca2超载,（四）高能磷酸化合物缺乏,实验研究表明缺血15分钟不仅ATP减少60%，总腺苷池也减少50%，ADP也轻度减少，AMP明显增高，但其升高程度低于ATP减少程度。再灌流20分钟，ATP明显回升，但只接近正常时的1/2。,缺血心肌代谢障碍主要表现对氧的利用障碍，心肌只能用17%的氧。ATP合成前质物质减少。线粒体功能受损，线粒体富含磷脂，膜发生脂质过氧化，产生自由基影响其功能。,三、重要脏器的缺血再灌注损伤,（一）心肌的缺血再灌注损伤(Ischemia-reperfusioninjuryofmyocardium),超微结构:,质膜破坏，肌原纤维破坏，线粒体变性,2.能量代谢的变化：ATP合成的前身物质减少；缺血心肌对氧的利用障碍,3.心功能的变化：再灌注性心律失常：80%，1545min心肌电生理特征的改变导致心肌细胞传导性和不应期的暂时不均一。再灌注时冲出来的儿茶酚胺刺激-受体，提高了心肌细胞的自律性再灌注降低了心肌纤颤阈，从而房颤或室颤,心肌顿抑(myocardialstunning)-心肌短时间缺血后不发生坏死，但引起的结构、代谢和功能改变在再灌注后需要数小时、数天或数周才能恢复正常。心肌顿抑的特征为收缩功能障碍被认为是对心肌的一种保护作用：顿抑心肌的代谢和功能维持在最低状态，使缺血-再灌注心肌需氧减少，从而降低心肌坏死。,（二）脑缺血-再灌注损伤(Ischemia-reperfusioninjuryofbrain),脑中神经元几乎完全依赖氧化磷酸化产生的ATP作为能源神经元膜富含不饱和脂肪酸，易成为OH过氧化的底物,脑缺血缺氧时最先出现能量代谢障碍，产生氧自由基，进一步导致脂质过氧化，这些都可以引起脑细胞的损伤、坏死和凋亡。脑组织富含磷脂，缺血再灌注损伤时脂质过氧化是脑损伤的主要特征。导致延迟性神经元变性-短暂缺血再灌注后，神经元释放兴奋性神经递质，开放钙通道，使钙内流，导致神经元变性。,（三）小肠缺血再灌注损伤,人小肠的黄嘌呤酶是人体内各脏器中水平最高的。缺血后小肠XO大量增多，产生大量自由基，导致组织损伤。小肠缺血再灌注损伤特征性的变化是粘膜损伤，表现为广泛的上皮细胞坏死、脱落；固有层血管扩张、大量中性粒细胞浸润、出血及溃疡的形成。,防治缺血再灌注损伤的病理生理基础(Pathophysiologicalbasisofpreventionandtreatmentforischemia-reperfusioninjury),缩短缺血时间，尽早恢复血流采用低压、低温再灌注清除活性氧减轻钙超载减轻炎症反应,(二)内皮细胞和中性粒细胞相互作用引起缺血再灌注损伤的机制(Mechanismofischemia-reperfusioninjuryinducedbyinteractionbetweenendothelialcellsandneutrophils),1.微血管损伤(injuryofmicrovessel)2.细胞损伤(injuryofcells),L-selectin,VSMC,VSMC,Myocyte,Myocyte,Myocyte,VSMC,VSMC,VSMC,Myocyte,Myocyte,Myocyte,Figure10-5Interactionbetweenendothelialcellsandneutrophils.,三、血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用(Interactionbetweenendothelialcellsandneutrophils),1.趋化因子生成增多(increasedproductionofchemokines),(一)再灌注时中性粒细胞增多的机制(Mechanismofincreaseofneutrophilsduringreperfusion),leukotriene、prostaglandin、PAF、kinin,neutrophils,(二)细胞内钙超载的机制(Mechanismofischemia-reperfusioninjuryInducedbycalciumoverload),再灌注性心律失常(reperfusionarrhythmias),心肌持续挛缩(continualcontr