痛风的研究进展

痛风的研究进展,天津中医药大学第一附属医院内科特需杨锡燕 主任,概述,（一） 定义痛风(gout)为嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄障碍所致血尿酸增高的一组异质性疾病。临床特点是高尿酸血症、急慢性痛风关节炎、急慢性泌尿系尿酸结石、尿酸性肾病、痛风石和痛风结节。近年研究表明尿酸是代谢综合征的重要组成部分，高尿酸是心脑肾疾病发病和进展的重要原因。本病属于中医学中的痹证范畴。,（二）流行病学 高尿酸血症是痛风的最重要的发病因素，其他因素尚有：种族、性别、年龄、遗传、饮食、社会生活、文化状况和精神应激等，一般认为上述危险因素都是通过血尿酸浓度或通过改变关节局部条件，有利于尿酸结晶在关节内形成而起作用的。,（1）痛风发病率与饮食密切相关 约半数痛风患者超过理想体重或肥胖，34患者伴有高脂血症，特别是高甘油三酯血症。高蛋白饮食可增加尿酸合成。 酗酒影响较饮食更为明显。常食海鲜、嗜酒者高尿酸血症的患病率为不食者的2.25和2.37倍。尤其是嗜酒可能是男性尿酸水平和发病率较高的相关因素之一。,（2）性别及年龄对血尿酸值的影响,青春期前的男子血尿酸平均值为198umol/L， 青春期以后，男性血尿酸值增加较女性快，维持高峰恒态，为312umol/L。中年后逐渐增高，于50岁达到顶峰。 青春期后，女性血尿酸值上升不明显，于更年期后才迅速上升达到与男性相似的血尿酸值，这可能是由于雌激素对肾脏排泄尿酸有促进作用。 原发性痛风多见于中、老年人，大多在40岁以上发病，男性占95%以上，女性多见于更年期后发病，常有家族遗传史。,（3）痛风的发病率与地区和种族有关,在西方国家，痛风是40岁以上男性最常见的炎性关节疾患，而在我国人群中本病所占比例相对要小。 新西兰毛利族成年男性痛风发病率高达8%，而新西兰的白种人发病率仅有0.5。,（三）现代医学对痛风的分类,原发性痛风继发性痛风特发性高尿酸血症,1.原发性痛风,(1)尿酸排泄减少肾小球尿酸滤过减少、肾小管重吸收增多、肾小管尿酸分泌减少以及尿酸盐结晶在泌尿系统沉积。痛风患者中80 -90%的个体具有尿酸排泄障碍，而且上述异常都不同程度地存在，但以肾小管尿酸的分泌减少最为重要，而尿酸的生成大多数正常。,02%,50%,812%,肾小球,近曲小管,100%,再吸收,分泌,再吸收,(2)尿酸生成增多 若限制嘌呤饮食5天后，如每日尿酸排出超过3.57mmol/L(600mg)，可认为是尿酸生成过多。 导致尿酸生成增多的主要原因酶的缺陷。,嘌呤代谢简图,核酸与磷酸,ATP,PRPP,PRPP合成酶,谷氨酰酶,APRT,PRA,次黄嘌呤核苷酸,鸟嘌呤核苷酸,核酸,腺嘌呤核苷酸,核酸,鸟嘌呤核苷,鸟嘌呤,次黄嘌呤核苷,次黄嘌呤,腺嘌呤核苷,黄嘌呤,尿酸,XO,XO,HGPRT,1、PRPP（1-焦磷酸-5-磷酸核糖）合成酶活性增高。 2、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转换酶部分缺乏，使鸟嘌呤转变为鸟嘌呤核苷酸及次黄嘌呤转变为次黄嘌呤核苷酸减少，以致对嘌呤代谢的负反馈作用减弱。3、黄嘌呤氧化酶活性增加，加速次黄嘌呤转变黄嘌呤，黄嘌呤转变为尿酸。,2.继发性痛风,肾脏疾病致尿酸排泄减少 骨髓增生性疾病致尿酸生成增多 某些药物抑制尿酸的排泄,3.特发性高尿酸血症,一种原因不明的无症状性高尿酸血症,（四）中医对痛风的认识,现代医学之痛风与中医的历节病(或称历节风、白虎病、白虎历节风)相类似。在中医文献中“历节”和“痛风”统属于痹证范畴，痛风一证，灵枢谓之“贼风”，素问谓之“痹”，金匮名曰“历节”，后世更名白虎历节 。,目前认为历代医家所论的痛风不能等同于现代医学的痛风，仅与现代的痛风性关节炎有类似之处。 多数医家认为痛风根据其临床表现，以急慢性关节炎为表现时，应属于中医学的痹症、痛风、白虎历节的范畴；在以尿路结石、肾结石为主要表现时，当属于淋证、石淋、腰痛范畴；在以肾脏病变、肾功能不全为主要表现时，则属于腰痛、虚劳、水肿、关格之类。,病因与病机,一、西医原发性痛风的病因约1一2是由于酶缺陷引起的，而大多数尚未阐明。继发性者可由肾脏病、血液病及药物等多种原因引起。 病机为尿酸盐结晶在组织内沉积造成痛风的组织学改变。但高尿酸血症者仅一部分发展为临床痛风，确切机制未明。,二、中医内因先天禀赋不足和正气亏虚 外因风、寒、湿、热之邪 病机脾肾功能失调，脾虚或脾胃湿热，湿浊排泄减少，痰湿流注经脉关节，内而留滞脏腑,性质,本虚,标实,脾肾亏虚，脾运失调，脏腑蕴热,湿浊、毒邪、痰瘀,临床症状与体征,（一）无症状期 仅有血尿酸持续性或波动性增高男性和绝经后女性的血尿酸大于420mol/L（7.0mg/dl）、绝经前女性的血尿酸大于350mol/L（5.8mg/dl）称为高尿酸血症。,（二）急性关节炎期痛风的首发症状常午夜起病，因疼痛而惊醒，突发下肢远端单一关节红、肿、热、痛和功能障碍，最常见为足拇趾及第一跖趾关节，90为单关节。可有发热，血白细胞增高，血沉增快。初次发作常呈自限性，一般经1-2天或多至几周后可自行缓解，受累关节局部皮肤出现脱屑和瘙痒。 高尿酸血症。关节液白细胞内或痛风石针吸活检有尿酸盐结晶。,（三）痛风石及慢性关节炎期 痛风石可发生于任何关节、肌腱和关节周围软组织，导致骨、软骨的破坏及周围组织的纤维化和变性。是痛风的一种特征性损害。通常多关节受累，且多见于关节远端，受累关节可表现为以骨质缺损为中心的关节肿胀、僵硬、畸形，无一定形状且不对称，严重时痛风石处皮肤发亮、菲薄、容易向皮肤表面破溃，并有豆渣样的白色物质排出。一般见于耳轮、跖趾、指间和掌指等处。,（四）肾病变(1)痛风性肾病痛风性肾病是痛风特征性的病理变化之一。早期为间歇性蛋白尿，随着病情的发展，蛋白尿转变为持续性，肾浓缩功能受损，出现夜尿增多、等渗尿。晚期可发生肾功能不全，表现为浮肿、高血压、血尿素氮和肌酐升高，最终可因肾衰竭或合并心血管病而死亡。(2)尿酸性尿路结石约20-25%的痛风患者有尿酸结石，呈泥沙样结石，常无症状，较大者有肾绞痛、血尿。,（五）高尿酸血症与代谢综合征 高尿酸血症患者常伴有肥胖、冠心病、血脂异常、高血压、糖耐量减低及2型糖尿病，统称代谢综合征。目前认为，原发性痛风可显著加重动脉粥样硬化的发展，使痛风患者心肌梗死、脑卒中、周围血管阻塞的发生率显著增高。,临床中医分型,（1）湿热壅盛型： 关节剧痛突然发作，多在夜间发作。关节红肿热痛，得冷则舒，痛不可触。或发热，大便秘结，小便黄赤，舌红苔黄腻，脉弦数或滑数。（2）风寒湿盛型： 关节肿痛，屈伸不利，或见皮下结节或痛风石。风邪偏盛则关节游走疼痛或恶风发热等；寒邪偏盛则关节冷痛剧烈，痛有定处；湿邪偏盛者，肢体关节重着疼痛，痛有定处，肌肤麻木不仁，舌苔薄白或白腻，脉弦紧或濡缓。,（3）瘀血阻络型： 关节持续疼痛，夜间尤甚，痛不可近，局部肿胀，可见畸形，关节僵硬，活动不利。面色暗滞，舌紫暗，苔薄白，脉弦涩。（4）痰瘀互结型： 皮下硬结，触之不痛皮色不变，或溃破形成瘘管。舌质暗红有瘀斑，苔厚腻，脉沉滑。,（5）膀胱湿热型： 尿中时挟砂石，小便困难，尿频，尿急，尿道涩痛，甚则血尿。舌红，苔黄脉数。（6）脾肾阳虚型： 气短乏力，纳呆呕恶，腹胀便溏，腰膝痿软，畏寒肢冷，面部及下肢浮肿，面色胱白，舌苔簿白，脉沉细无力。,关于痛风研究的新理论,尿酸性肾病又称高尿酸血症肾病、痛风性肾病和尿酸盐肾病，主要致病原因是血尿酸浓度过高，在肾脏形成尿酸盐结晶，以肾髓质病变为主，伴有或不伴有痛风关节炎发作。近来研究表明尿酸升高的初期，肾脏没有尿酸盐结晶形成，但已经出现肾脏内分泌功能、血流动力学的改变、肾内高压和肾间质的纤维化表现。,近来的一些研究还证实高尿酸对心、肾有直接的致病作用，是慢性肾脏疾病进展的独立危险因素，对肾功能的影响风险高于蛋白尿，是终末期肾病的独立预测因素，特别是女性患者。研究者近来提出重新评价血尿酸在肾脏疾病进展中的作用及找到安全可行的治疗模式势在必行。高尿酸血症早期引起肾小球入球动脉高压可以通过降尿酸治疗改善，但是随着病情的进展血压将由肾脏独立调节，降尿酸治疗不再对血压调节起作用；有人提出高尿酸血症导致的肾纤维化具有可逆性。因此早诊断早治疗具有重要的意义。,现代机理研究,（1）损伤血管内皮细胞：尿酸通过增加NO的灭活和抑制内皮细胞的增殖加速内皮细胞损伤。（2）损伤血管平滑肌细胞：尿酸刺激血管平滑肌细胞的增殖和细胞因子的释放，引起动脉高压、血管平滑肌肥大、肾小管间质纤维化和肾小球内高压，导致肾脏血管收缩。,（3）影响肾脏血流动力学和内分泌功能：血尿酸是血管受累的重要标志物。高尿酸损伤肾前动脉的自调节系统，导致肾小球内高压；血管壁增厚导致血管闭塞引起严重的血管收缩，动脉高压和局部缺血是导致肾间质小管炎症反应和纤维化的潜在因素 。尿酸影响肾髓质内分泌功能，2%氧嗪酸诱导的轻度高尿酸血症大鼠模型4周时肾脏组织没有尿酸结晶，免疫组化提示已经有肾脏纤维化，肾素合成增加、致密斑一氧化氮合成酶（NOS1）和NOS3表达降低，证实轻度高尿酸血症对肾脏损害通过刺激RAS系统和抑制NOS1等非结晶途径实现。,（4）可溶性尿酸作为前炎性介质，刺激单核细胞产生白介素（IL-1）、IL-6、肿瘤坏死因子-a（TNF-a），上调人血管平滑肌细胞和内皮细胞C反应蛋白mRNA的表达。这些研究表明可溶性尿酸具有致病作用，并发生在疾病的早期。临床研究发现患者出现高血压、微量蛋白尿和NAG(N-乙酰-B-氨基葡萄糖苷酶）的升高证实，肾脏在早期受累，尿酸排泄的能力进一步恶化，形成恶性循环。,痛风研究的新治法,1.解决痛风急性关节炎给患者带来的痛苦：目前主要靠非甾体类抗炎药，中药和外用药也可以加快疼痛缓解。2.长期降尿酸治疗造成的损伤：药物主要有别嘌醇和苯溴马隆，两者对大多数患者有效，但是副作用也会在治疗中产生，而且相当广泛，阻碍持续用药。中西医结合治疗可以一定程度上起到降尿酸的作用。 3.治疗和预防痛风肾病的发生和发展：实验研究采用ACEI药物作为阳性药物观察尿酸造成的肾损害有一定疗效，但临床使用和报道还较少。这些现状给了中医药很大的空间和机遇。,目前，对痛风治疗，从血分论治得到许多医家的共识。痛风日久必入血络，通过活血化瘀，以开通脉络 ，消除淤积，达到止痛的目的。现代研究亦认识到活血化瘀药物的疗效机制主要是改善微循环、抗炎、免疫调节和抑制结缔组织增生，这对痛风抗炎以及降低血尿酸有很大作用。痛风关节炎的治疗大多认为其属于中医痹症的范畴，也有认为与中医脚气病相通，从治疗的现状来看两者兼而有之。中医认为五体痹症日久必导致五脏痹，这一病情发展趋势与痛风长期控制不良导致肾脏、心血管疾病具有一致性。目前认为尿酸性肾病属于中医痹症、淋证、尿血、腰痛、水肿、关格、癃闭、虚劳等范畴，病机以脾肾不足为本，湿浊热毒瘀血痰浊为标，标本兼治是临床常用治则。,痛风病防治中心简介,我院开展痛风专病研究10余年，1997年在国家中医药管理局立项，是国内痛风病系统研究最早的医院，2000年在医院的支持下成立痛风病治疗中心，该中心设在内科特需，我科医护人员一直致力于痛风病的防治研究，以中医药治疗为主，走中西医结合之路，开发研制出具有抑制尿酸生成促进尿