透析相关性淀粉样变ppt课件

透析相关性淀粉样变,欧妍,背景,血液透析是各种终末期肾病患者维持生命的重要治疗方法。近年来，随着血液透析技术的改善，维持性血液透析患者长期存活率越来越高。与此同时，与血液透析相关的各种并发症逐渐呈现，其中，骨关节病变是其主要并发症之一。研究发现，在骨关节病变中，除了肾性骨病外，还存在其他一系列骨关节病表现。目前认为，骨关节周围的淀粉样沉积是其主要发病原因，因此也将这类病变称之为透析相关性淀粉样变骨关节病（DRAO）。,1975年Warren报告长期透析患者出现腕管综合征，腕管组织中有淀粉样蛋白沉积。1985年Gejyo等证实这淀粉样沉积物中的主要成分是2-微球蛋白(2-microglobulin，2-M)，故称2-微球蛋白淀粉样变。,概念,透析相关性淀粉样变（dialysisrelatedamyloidosis,DRA)长期透析患者的常见而严重的并发症，主要表现为关节和关节周围组织的淀粉样沉积，导致骨和关节的致残性病变。临床表现腕管综合征(carpaltunnelsyndrome)骨关节病破坏性关节病囊性骨损害与病理性骨折全身性淀粉样变,国外报道，血液透析患者透析在2-4年、4-7年、7-13年、13年以上，淀粉样变的发生率分别是33%、50%、90%和100%。对于腹透患者的研究中，淀粉样变在透析过程小于2年，2-4年、4-7年，发生率分别是20%、30%、50%。,流行病学,2-微球蛋白淀粉样变性透析前或透析后均可发生，腕管综合征和淀粉样关节病的发生率与透析时间长短有关。在透析的头5年，这些并发症的发生率低于5%，10年后高达65%。15年后可达75%100%，发病频率随年龄增长而增加。男女患病大致相似。,一、透析相关性淀粉样变的发病机制二、透析相关性淀粉样变的临床表现三、与2微球蛋白淀粉样变相关的危险因素四、透析相关淀粉样变的诊断和鉴别诊断五、透析相关性淀粉样变的治疗与预防,内容提要,2-M潴留2-M的分子量为11800，能被肾小球滤过，在肾小管内被代谢掉。长期血透病人因肾小球和肾小管功能丧失，而一般血透只能清除分子量在500以下的物质，所以病人血清2-M的含量上升，约为正常人的60倍。其慢性聚集是造成透析性骨关节病的主要原因。,一、透析相关性淀粉样变的发病机制,Dialysispatients,2-MG积蓄引起的DRA骨关节障碍,2-M结构改变及生物作用蛋白质的氨基端，经非酶性糖基化反应，被晚期糖基化的终末产物(Advancedglycosylationendproduct，AGE)修饰形成AGE-2m，这种酸性2-M具有很强的相互交联作用和趋化能力，最终形成淀粉样变2-M（A2m）。AGE-2m在局部沉积，其抗原决定族可被巨噬细胞表面的特异性受体所识别，并对单核细胞具有趋化能力，能够刺激巨噬细胞释放炎症因子，这些细胞因子可增强滑膜细胞合成胶原的能力。AGE修饰的2-M激活破骨细胞或使其微环境发生改变，刺激破骨细胞介导的骨质吸收和纯钙流失，由此导致骨质的逐渐丧失和骨囊肿的形成。,透析膜的生物不相容性生物不相容性可导致激活补体旁路途径，产生C5a、C3a和C5b，从而使巨噬细胞活化，产生并释放炎性细胞因子和活性氧等物质。IL-1、IL-6、TNF使骨转换率增加，促使基质蛋白破坏引起骨囊性变。生物不相容性使机体免疫功能低下，反复出现炎症反应，在原位形成AGE-2m，巨噬细胞摄取淀粉样物前体2-M和AGE-2m，基质蛋白同时被破坏造成淀粉样变。,二、透析相关性淀粉样变的临床表现,透析相关淀粉样变分为三期：期初发的轻症期以腕管综合征、四肢多发性关节炎为主体（透析开始010年）；期中等病期为腕管综合征的复发，出现明显的骨囊肿（透析518年）；期重症期不仅在手关节出现骨囊肿，上腕骨骨头、股骨头也出现骨囊肿，发生病理性骨折，由于破坏性脊椎关节病而发生四肢麻痹，关节挛缩，消化道也发生淀粉样沉积(透析开始18年以上)。,1、腕管综合征（carpaltunnelsyndrome,CTS)腕管是腕掌部的一个骨-纤维管，腕管在手腕掌桡侧，由腕骨和腕横韧带构成。拇长屈肌和4根屈指浅肌腱、4根屈指深肌腱及正中神经通过此管进入手部。由于腕管内容积减少或压力增高，使正中神经在管内受压，以桡侧个手指麻木、疼痛，夜间或清晨较明显，疼痛有时放射到肘；有时拇指外展、对掌无力，动作不灵活为主要表现而形成的综合征。,多为透析相关性淀粉样变的早期临床表现，主要由2-微球蛋白淀粉样物沉着于腕管内的腱鞘、滑膜、屈肌腱或屈肌韧带（图18-4-1），造成腕管腔相对狭小，腕管内压上升，正中神经受压所致。临床表现有手痛、麻木、感觉迟钝、鱼际肌萎缩和功能障碍。叩击腕部正中神经不仅可引起局部疼痛，而且可引起远离叩击部位的正中神经分布区域的疼痛和感觉迟钝(Tinel征阳性)。让患者手腕屈曲，两手相对，则可引起食指、中指和环指桡侧感觉丧失(Phalens征阳性)。如病变持续压迫将会发展为掌部关节病变、运动障碍、鱼际肌萎缩，最后手功能丧失(图18-4-2)。,2、淀粉样骨关节病在长期血液透析的患者中常出现骨关节病，以慢性关节疼痛为突出的临床首发症状，约占25%-50%。主要累及肩关节，多为双侧性，夜间和透析中加重。DRA患者80%有肩关节疼痛和僵硬。在单纯淀粉样物质沉积而无炎症时，往往疼痛、肿胀不明显。由于淀粉样物质沉积于旋肌腱鞘和滑膜，可致关节活动度减低。,慢性关节肿胀是DRA的另一类重要征象。2-M淀粉样沉积所致的滑膜囊肿胀，常在骨囊性病变之前发生，可累及肩、腰、腕、肘、踝及指关节。滑膜活检显示刚果红阳性的2-MG淀粉样沉机物。最常见于肩关节，可导致三角肌下脂肪垫侧向性移位及肩峰下间隙增宽。超声检查有助于发现关节周围软组织和滑膜囊增厚。放射线检查示受累关节的关节面侵蚀，关节腔狭窄。但放射学改变与临床症状相关性不平行。,3、破坏性脊柱关节病破坏性脊柱关节病变主要累及颈椎水平，是DRA时的一种致残性并发症，比较少见，通常发生于透析超过10年以上的患者，其发生率占14.0%，病变特点常为多发性发展迅速的椎间隙变窄，伴有邻近椎板受侵蚀致骨质破坏，但无骨赘生物形成(图18-4-3，18-4-4)。,骨质破坏呈多发、对称分布，X线平片不易早期发现，CT和MRI有助于发现X线平片不易显示的病变。如病变累及棘突关节，少数棘突后弓受累者可导致脊椎移位、脊髓脊神经根病甚至脊髓压迫等神经系统并发症。放射影像学改变出现的较早，但临床常常无明显症状或仅有轻微的疼痛、僵硬感，偶可引起严重的神经并发症。其他周围大关节的破坏性关节病变也往往呈多发性，以关节间隙变窄为特征，伴或不伴关节附近的软骨下骨囊性损害。由于病变可呈快速进行性加重(几个月内)，早期诊断至关重要。,4、囊性骨损害与病理性骨折软骨下骨囊肿的发生是临床DRA最常见的表现。骨囊肿常发生在舟状骨.月状骨、肱骨头、股骨头、髋臼上方。囊肿数量和大小随透析程的延长而增加。囊性骨损害为多发性软骨下溶骨性改变，或关节侵蚀改变，通常发生在透析5-16年。透析超过10年者50%60%的X线检查可见这种典型的骨病变。,淀粉样骨损害的特征为多发性的、对称性软骨下溶骨性改变。绝大多数发生于滑膜关节附近，并常累及邻近关节囊和韧带，腕和肩关节是最常见的受累部位(图18-4-5,18-4-6,18-4-7)。,5、全身性2微球蛋白淀粉样变透析相关淀粉样物质不仅沉积在骨关节组织，还可沉积在全身内脏组织，如心脏、胃肠道、肺以及内脏器官的中等血管等。透析相关淀粉样物质在内脏沉积并不少见，发生率超过30%，但程度通常较轻，临床表现不明显。也有极少数病例可引起心衰伴肺动脉高压、肠梗阻、胃肠道出血、穿孔、梗死、慢性腹泻等严重并发症。,一项尸检研究显示，在透析超过10年的患者，左房心内膜、心肌、心房壁小血管以及左室小血管壁中可见2-M的沉积；透析超过15年的患者2-M沉积的广泛性、严重程度更为明显，且二尖瓣附近的钙化区均有2-M淀粉样物质沉积，提示2-M与钙化有高度亲和力。另一项回顾性研究发现，因胃肠道事件住院的患者经尸检或病理活检证实，1/3的患者都存在淀粉样物质在胃肠道沉积。,三、与2微球蛋白淀粉样变相关的危险因素,1、年龄开始透析的年龄越大，DRA发病率越高。2、透析程透析程越长，DRA发病率随之增加。3、血液净化模式有作者比较了不同血液净化模式的影响，发现使用高通量血液透析可将DRA的进展风险降至0.424，而非在线血液透析滤过可降至0.104，在线血液透析滤过可降至0.007。4、膜生物相容性同为低通量透析膜，合成膜比补体容易激活的膜(铜仿膜、纤维素膜等)DRA发生率为低。,5、透析液的组成和纯度使用超纯透析液被认为是减少淀粉样变的重要因素。,6、其他单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)GG基因型和载脂蛋白E的等位基因也被认为是发生腕管综合征（CTS）的危险因素。,何谓超纯透析液？,四、透析相关性淀粉样变的诊断和鉴别诊断,(一)临床表现患者表现不同程度的大小关节骨骼疼痛，四肢肌肉酸痛，乏力和皮肤瘙痒等表现，交替或间歇出现踝、肩、肘、膝、腕关节疼痛，也可伴急性关节红肿痛伴功能障碍，四肢小关节出现1-3处弹响指(趾)，部分患者同时伴有关节、骨骼痛或骨折。,(二)组织学检查组织活检是诊断2-M淀粉样变的金指标。特征为受累组织呈高锰酸钾-刚果红染色和抗2-M抗体染色阳性。晚期患者淀粉样沉积组织周围可见单核、巨噬细胞浸润。电镜下可见排列弯曲不规则，直径为8-10nm淀粉样细纤维。骨活检示囊性病变中含2-M样物质。然而，由于早期无症状或症状不典型，组织病理学检查难以作为早期筛查手段。,（三）骨骼X线检查鉴于组织学诊断有时难以达到，血清2-M水平升高也不具有诊断意义(虽然透析患者血2-M显著高于正常人群，但有无淀粉样变的患者血2-M水平无明显差异)，因此影像学结合病史有助于DRA的诊断。尤其在出现严重并发症，如病理性骨折或脊髓压迫症之前，精确的影像学诊断至关重要。,DRA的骨骼X线检查常表现为软骨下囊性骨损害和侵蚀性改变，破坏性关节病变和脊柱关节病变以及关节周围软组织肿胀，可出现自发性骨折。非特异性滑膜囊肿胀往往是2-M淀粉样病变最早的放射学改变，最常见于肩关节，可导致三角肌下脂肪垫侧向移位及肩峰下间隙增宽。软骨下囊性骨损害或关节的侵蚀性改变是DRA最主要的放射学表现。,骨损害常为多发性，并大致呈对称性分布。DRA囊性骨损害的X线诊断标准为：囊性病变大于10mm(肩、髋)或大于5mm(腕)；必须位于滑膜覆盖的区域(如股骨颈)或负重髓臼之外的部位；邻近骨损害的关节间隙正常；如囊性骨损害发生于滑膜覆盖面之内和负重部位之内，且骨囊肿的直径每年递增大于30%，亦应考虑；,囊性骨损害至少应累及2个关节；如2个受累关节均为腕关节，其中一侧腕关节至少应有2个囊性骨损害。透析超过10年者50%60%的X线检查可见这种典型的骨病变。骨病变通常发展缓慢。系列X线片显示受累关节的数目及囊性病变的大小和数目随时间增加而增多。但破坏性脊柱关节病可呈快速进行性加重(数月内)。,(四)超声学检查超声检查是诊断DRA的极好方法。DRA时高分辨超声探查可见肩、颈等部位关节周围软组织肿胀，滑膜囊增厚和韧带增厚。肩关节袖套厚度大于8mm和(或)关节囊中见到强回声，可诊断DRA。国外研究显示，经与组织活检对照证实，用超声诊断DRA的敏感性为72%-79%，特异性为79%-100%。国内杨氏等的研究显示，采用超声的方法诊断DRA，敏感性为77.8%，特异性为100%。超声学检查可检出早期无症状的DRA。腕部淀粉样变的超声学表现主要为屈肌和/或伸肌腱的肥厚，以及滑膜的淀粉样物质沉积。,(五)CT扫描和磁共振(MRI)检查CT扫描和MRI为判断2-M淀粉样变的程度提供了比较可靠的定量方法，可显示骨皮质的破坏，有助于区别淀粉样囊性病变和其他原因造成的骨腔隙改变；有助于发现X线不易显示的病变，如枕部环枢关节与颈结合部位的骨破坏、肱骨及股骨内囊性变。CT可清晰显示椎体后弓的透亮区，为早期诊断破坏性脊柱关节病变提供帮助。MRI可显示淀粉样物质在骨突关节的滑膜和黄韧带沉积以及在椎间盘的沉积，显示DRA时骨、关节及软组织的受累程度，而常规X线检查常常低估病变的程度。,(六)同位素技术放射性同位素定位于淀粉样沉积所在的部位。这类非侵入性放射性核素技术有助于早期发现淀粉样沉积，并能有效观察淀粉样变的发展情况，但无法对淀粉样变作出精确的定量分析。用123I标记的P成分具有较高的诊断特异性，但123I标记的P成分无法显示在臀部和肩部受累位置的淀粉样物质蓄积，而着重标记鲜有2-M沉积的脾脏。131I标记的2-M可很好显示2-M在体内的分布，敏感性和特异性均高于临床和放射检查。,(七)鉴别诊断1、败血症性关节病发生在透析患者的频率大于普通人，常为多关节受累。多由不常见的微生物引起，特别是用去铁胺治疗的患者。经常需抽吸关节积液，进行白细胞计数和细菌学检查。淀粉样变的滑膜积液中细胞计数低。白细胞计数高则提示为磷灰石诱导的关节炎或化脓性关节炎。感染性椎间盘炎也需要与发生在透析患者的破坏性脊柱关节病相鉴别。感染性椎间盘炎MRI上呈现T1信号强度减低，而T2信号增强，在大多数情况下，T2信号减低可除外感染。,2、肾性骨病肾性骨病是常见关节痛的原因之一，继发性甲状旁腺功能亢进引起的,通常伴有严重纤维性骨炎，累及管状骨的骨干或干骺端，如颌骨、肋骨、骼骨翼，而淀粉样变囊性骨损害主要见于滑膜关节附近。,五、透析相关性淀粉样变的治疗与预防,预后与病程长短及并发症的情况密切相关。预防增加2-M的清除采用高通量透析膜(聚矾膜F60，F80，AN69)血液滤过(hemofilrtation)和血液透析滤过(hemodiafiltration)技术，以及腹膜透析，能减少和延缓2-M淀粉样病的发展。避免2-M的释放采用生物相容性好的膜，保证透析液的纯度，去除透析液中的内毒素。,应用高通量透析，清除2-M，避免2-M在体内潴留。使用合格的反渗水及透析液，减少透析过程诱导2-M产生增加。研究资料表示，高通量透析较低通量透析显著增加中分子物质及2-M的清除，延迟透析相关性淀粉样变发生。从这一意义考虑，应选择高滤过性能膜的血液透析(HD)、血液滤过透析（HDF）和血液滤过（HF）。高滤过性能膜多使用聚丙烯睛（PAN）膜、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）膜、聚砜（PS）膜等。,采用“组合型人工肾”（HD+HP）的治疗模式,+,所谓“组合型人工肾”，即在保证常规透析次数不变的基础上，定期在某次透析时将灌流器和透析器串联进行联合治疗。,研究表明，组合型人工肾可以清除终末期肾病患者体内的各种代谢产物，同时调节水、电解质和酸碱平衡，提高患者的生存质量。,HP对中分子毒素及蛋白结合类毒素有良好的清除作用,HP不能清除水分，也不能调节电解质、酸碱平衡,HD或HDF清除水溶性、部分蛋白结合类的物质，调节水、电解质紊乱,血液透析（HD或HDF）联合HP治疗：改善中分子、蛋白结合类毒素引起的相关症状。,优势互补,HP对2-M的影响,脂溶性中大分子尿毒症毒素清除明显,常规治疗方案,维持治疗方案,组合型人工肾的规范化治疗,常规治疗方案,使用的第一个月每周治疗一次，持续一到两个月待病情得到完全控制改为维持