系统性红斑狼疮的治疗决策

系统性红斑狼疮的治疗决策Therapeutic strategy for systemic lupus erythematosus,中山大学附属第一医院风湿免疫内科许韩师,治疗前准备,首先必须明确下列问题，然后确定治疗方案：1.病人是否满足美国风湿病学会的系统性红斑狼疮(SLE)诊断标准? a .如果不满足，病人活检标本满足盘状狼疮或亚急性皮肤狼疮吗?如果不满足，能否临床拟诊为SLE? b.如果满足，是否排除了相关的疾病(如混合结缔组织病、硬皮病、皮肌炎)? 2.如果病人为SLE，则重要器官是否有病变?如果无，则病人是否为“轻型SLE”? 3.病人最符合何种亚型?是否有疾病的特殊表现(如抗磷脂综合征、干燥综合征、癫痫、并发纤维肌瘤)? 4.判断疾病的炎症活动性。,SLE内科治疗三原则,SLE目前还没有根治的办法，但恰当的治疗可以使大多数病人达到病情的完全缓解。 1.强调早期诊断和早期治疗，因为组织脏器中的活动性损害，经过治疗往往可以逆转，而慢性病理损害则不可逆。 2.SLE是一种高度异质性的疾病，临床医生应根据病情的轻重程度，实行个体化治疗方案。 3.掌握好风险与效益之比。既要清楚药物的毒副反应，又要明白药物给病人带来的生机。,亚临床型SLE的治疗,仅有血清学检查异常，无SLE临床表现，尿常规无异常，或肾活检为I或II型改变者，不用激素等免疫抑制剂，应密切追踪病情发展。,轻型SLE的治疗,一些轻型的SLE，虽有狼疮活动，但症状轻微，仅表现光过敏、皮疹、关节炎或轻度胸膜炎，而无明显内脏损害者。可用： 1 非甾体类抗炎药控制关节炎； 2 羟氯喹200mg，每日1-2次控制皮疹和减轻光敏感；必要时可加用反应停（小剂量开始） 3 可加用小剂量激素； 4 必要时在权衡利弊后才考虑使用硫唑嘌呤、甲氨喋呤或环磷酰胺等免疫抑制剂。 轻型SLE可因过敏、感染、妊娠生育、环境变化等因素而加重，甚至进入狼疮危象。,重型SLE的治疗,已累及内脏的SLE需要积极治疗，分两个阶段:诱导缓解和巩固治疗。 诱导缓解：目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解（包括血清学、症状和受损器官的功能恢复），但应注意过分免疫抑制诱发的并发症，尤其是感染、性腺抑制等。多数病人的诱导缓解期需要超过半年至1年才能达到缓解，不可急于求成。,重型SLE的治疗,糖皮质激素 治疗SLE的基础药物，主要起抗炎作用，能缓解急性期症状，但不能阻止或逆转内脏（尤其肾脏）病变的慢性和持续性进展。由于病情和病人对激素的敏感性有差异，临床用药一定要根据实际情况而确定。 一般地，泼尼松剂量1mg/kg，每日1次，病情稳定后2周或疗程8周内，开始以每1-2周减10%的速度缓慢减量，减至每日泼尼松0.5mg/kg后，减药速度可按病情适当调慢，病情稳定后尽可能过度到隔日1次给药，如果病情允许，维持治疗的泼尼松剂量尽量每日小于10 mg。,重型SLE的治疗,环磷酰胺 是目前治疗重症SLE最有效的药物之一，它能有效地诱导疾病缓解，阻止和逆转病变的发展，改善远期预后。 由于各人对环磷酰胺的敏感性存在个体差异，年龄、病情、病程和体质使其对药物的耐受性有所差别，所以治疗时应根据病人的具体情况，掌握好剂量和冲击间隔期。,重型SLE的治疗,标准的环磷酰胺冲击疗法是：0.5 -1.0g /m2体表面积，加入生理盐水中静脉滴注，每月1次。多数病人612个月可以缓解病情而进入巩固治疗阶段。 也有学者主张每2周冲击治疗1次，虽然可提高疗效，但治疗风险也相应增高，主要针对病情危重者，并在专科医生的密切监视下方可采用。,重型SLE的治疗,小剂量冲击方案 : ELNT:0.5g/次，每2周1次，共6次。维持阶段口服硫唑嘌呤(1mg/kg/d)。 提示: CTX小剂量冲击方案在疗效上与传统的NIH方案相当，但不良反应明显减少,特别是减少卵巢衰竭方面效果更为显著。,重型SLE的治疗,超大剂量CTX治疗方案:大剂量CTX (每日50mg/kg, 连用4d)静脉注射，不移植造血干细胞，只用重组的人G-CSF,治疗8例严重自身免疫性疾病(其中2例SLE)均获得成功，全部患者获得长期缓解。血浆置换后加大剂量CTX(3日内共达1.52.25g/m2)和激素治疗一组重症SLE，6个月后亦使许多病人获得停药和长期缓解的疗效。 提示: 强烈的CTX化疗可以改善SLE的远期预后。今后继续深入研究大剂量CTX在SLE治疗中的作用和地位，将有助于进一步改善SLE的长期预后.,重型SLE的治疗,白细胞计数对指导治疗有重要意义，治疗中注意避免白细胞过低，一般要求白细胞计数低谷时不小于3.0109 /L。环磷酰胺冲击治疗对白细胞影响有一定规律，一次大剂量环磷酰胺进入体内，第3天左右白细胞开始下降，714天至低谷，21天左右恢复正常。因此，对于间隔期少于3周者，应更密切注意血象监测。,重型SLE的治疗,IV CTX 和口服CTX比较:国外研究表明, IV CTX(冲击治疗)和口服CTX的疗效相当, 但口服CTX的副作用可能会大一些, 特别是出血性膀胱炎和性腺抑制. 国内尚缺这方面的资料, 但据我们的观察,国人发生出血性膀胱炎的机会甚低.,重型SLE的治疗,国内外资料和我们的经验提示:一般而言, CTX的累积剂量越大,疗效越好但风险也越大,因此, 如何在效益和风险之间取得恰到好处的平衡, 将是合理使用CTX的关键所在.,重型SLE的治疗,我们有限的经验:1.在避免毒副作用方面: (1)治疗全过程要严密监控:定期检测血常规肝功能等,特别对长期连续小剂量给药者更要小心. (2)采取序惯疗法减少卵巢功能衰竭: 初步研究发现,CTX的性腺毒性与累积剂量和患者年龄有关:40-49岁为4-6g,30-39岁为8-10g. 对高危年龄患者最好避免使用CTX,但在一些非用不可的情况下(如经济原因或病情需要),我们可以在严密观察下使用CTX,使用尽量少的CTX诱导病情缓解, 然后使用硫唑嘌呤或MMF维持治疗.,重型SLE的治疗,2.肾外损害患者使用IV CTX剂量和疗程可能与狼疮肾炎有所不同:如严重的横贯性脊髓炎对药物治疗反应的时间比重症狼疮肾炎要短，免疫介导的血小板减少症所需的剂量比常规用量要低。 3.对CTX疗效反应要有耐心: 因狼疮是异质性很强的慢性疾病, 病人对药物的反应差异较大, 一些病人可能在使用较大剂量CTX的情况下疗效仍不明显, 但只要病人能够耐受, 继续坚持治疗, 达到一定的累积量, 大部分病人都能获得满意的疗效.,重型SLE的治疗,硫唑嘌呤1.硫唑嘌呤尽管可应用于多种风湿病,但在治 疗以系统损害为主的风湿病(如狼疮肾炎)时疗 效不如CTX,在治疗以关节损害为主的风湿病 (如RA)时疗效不如MTX,因此不宜常规作为一线 药物使用. 由于其作用相对温和,副作用也较少,因此 我们主张在下列情况可考虑使用: (1)维持治疗:用于SLE等系统性风湿病的 维持治疗,如CTX冲击后的维持治疗,重型SLE的治疗,(2)激素助减剂的作用: 激素依赖的顽固性风湿性疾病, 加用硫唑嘌呤有助于激素顺利减量,避免长期使用较大剂量激素造成的危害 (3)联合用药:少数单独用CTX或MTX仍不能达到理想疗效的顽固性病例,在严密监测下可联合使用硫唑嘌呤.,2.硫唑嘌呤最突出的副作用是骨髓抑制,与剂量有关,个体差异较大.个别有特异体质的患者,即使在较小剂量的情况下也可能出现严重的骨髓抑制.我们曾遇到几例小剂量(50mg/d)硫唑嘌呤引起严重的可逆性骨髓抑制,表现为粒细胞缺乏和严重血小板减少,均在用药4周左右发生. 因此, 我们认为开始时硫唑嘌呤的剂量宜小,最好在使用一个月后才开始增加剂量.,3.注意药物的相互作用:硫唑嘌呤与别嘌醇合用可能出现致死性药物间相互作用, 因此建议尽量避免合用, 用其他药物如MMF替代硫唑嘌呤,如确需合用的, 应将硫唑嘌呤剂量至少减少2/3,然而,即使是这样,也可能出现骨髓抑制,故仍需严密监测.,重型SLE的治疗,甲氨蝶呤 疗效不及环磷酰胺冲击疗法，但长期用药耐受性较佳。主要用于关节炎、肌炎、浆膜炎、皮肤损害为主的SLE。 剂量10-15mg，每周1次。 主要副作用有胃肠道反应、口腔粘膜糜烂、肝功能损害、骨髓抑制，偶见甲氨蝶呤肺炎。,重型SLE的治疗,环孢素A1.环孢素的主要优势:没有骨髓抑制. 主要缺点:减药或停药时病情迅速反跳,甚至恶化.2.环孢素在抗风湿治疗中的作用仍有争议, 但据我们的经验,环孢素治疗内脏损害为主的风湿病(如SLE)疗效不如CTX, 在治疗关节损害为主的风湿病(如RA)疗效不如MTX,而且肝肾方面的毒副作用较大, 因此, 只能作为二线药物使用.,重型SLE的治疗,3.不主张单独使用环孢素行抗风湿治疗, 而应与其他免疫抑制剂联用, 否则减停药后极易反跳.4.环孢素的临床应用: (1)SLE:国内外文献和我们的经验显示, 由于环孢素本身具有肾毒性, 近期疗效虽与CTX相当,而远期疗效不如CTX, 但其降尿蛋白的效果较佳, 因此, 常用于顽固性蛋白尿的患者,特别是WHO V型狼疮肾炎. (2)顽固性RA:环孢素联合MTX治疗对顽固性RA有较好的疗效.,重型SLE的治疗,(3)顽固性血小板减少的风湿病:如国内外报道, 小剂量环孢素(50mg bid)对CTX等常规免疫治疗无效的血小板减少有较好的疗效.,重型SLE的治疗,霉酚酸酯1.MMF治疗狼疮肾炎血管炎等的疗效已得到肯定.2.MMF与CTX在治疗狼疮肾炎的疗效比较:(1)疗效比较:综合近几年的文献, MMF（3g/d）的疗效不会超过CTX.近期国外一项大规模的临床试验显示, 综合所有人种, MMF的疗效并不优于CTX, 但在黑人和西班牙裔病人中MMF的疗效似乎好于CTX.08EULAR:一项较大规模（共370例）的前瞻性开放性多中心研究显示，MMF（3g/d）治疗SLE的效果并不优于IV CTX（0.51.0g/m2/m).,重型SLE的治疗,我们的一些体会:早期:MMF剂量2g/d时, 感觉疗效不如CTX.近年: MMF剂量2-3g/d时, 对病情相对较轻或进展不是很快的那部分患者疗效与CTX相当,但对病情严重或进展很快的患者, MMF起效较慢, 疗效不如CTX.(2)毒副作用方面:与CTX比较, MMF最大的优势在于没有性腺抑制, 同时在剂量不超过3g/d时骨髓抑制和肝毒性也明显减少.,重型SLE的治疗,3.我们认为使用MMF的合适情形: (1)需要保护性腺功能者(如尚未生育的男性或保护卵巢功能), 经济条件允许, 而且病情相对不是很严重或进展不快者. (2)用于CTX冲击治疗后的维持治疗.,重型SLE的治疗,巩固治疗 目的在于用最少的药物防止疾病复发，尽可能使病人维持在无病状态，此期间每三个月复查一次是必要的。 激素以尽量少的剂量隔日一次，部分病人泼尼松510mg，隔日一次维持一段时间后可试停药。还有些病人可能需要隔日口服泼尼松1520mg和每日口服硫唑嘌呤50100mg才能维持。重症和顽固的SLE在缓解后还常需要用环磷酰胺冲击治疗每3个月或6个月一次维持数年。 SLE必须强调长期随访，这是治疗SLE成功的关键,狼疮危象的治疗,狼疮危象是指SLE出现严重的系统损害，危及生命，如急进性狼疮性肾炎、严重中枢神经系统损害、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎、严重狼疮性肝炎、严重的血管炎等。 此时的治疗目的在于挽救生命、保护受累脏器、防止后遗症。在病人度过狼疮危象后的治疗，可按照重型SLE的治疗，继续诱导缓解和继之的维持巩固治疗。,狼疮危象的治疗,甲基泼尼松龙冲击疗法 剂量0.51g，加入5%葡萄糖250ml，缓慢静脉滴注12小时，每日1次，连续3天为一个疗程。 疗程间隔期5天以上，间隔期和冲击后需每日口服泼尼松0.51mg/kg，或静脉注射等效剂量的甲基泼尼松龙。 甲基泼尼松龙冲击疗法对狼疮危象常具有立杆见影的效果，疗程多少和间隔期长短应视病情而定，避免过分用药。,狼疮危象的治疗,甲基泼尼松龙冲击疗法常见副作用包括：脸红、失眠、头痛、乏力、血压升高、短暂的血糖升高； 严重副作用包括：感染、上消化道大出血、水钠潴留、诱发高血压危象、诱发癫痫大发作、精神症状、心律失常，有因注射速度过快导致突然死亡的报道，所以甲基泼尼松龙冲击治疗应强调缓慢静脉滴注60分钟以上；用药前需注意水-电解质和酸碱平衡。 甲基泼尼松龙冲击疗法只能解决急性期的症状，疗效不能持久，必须与环磷酰胺冲击疗法配合使用，否则病情容易反复。,狼疮危象的治疗,静脉输注大剂量人体免疫球蛋白(IVIG) 可以明显提高狼疮危象治疗的成功率。大剂量免疫球蛋白，一方面对SLE本身具有免疫治疗作用，另一方面具有非特异性的抗感染作用。狼疮危象常需要甲基泼尼松龙和较大剂量环磷酰胺的联合冲击治疗，在逆转狼疮危象的同时难免会挫伤病人抵抗外来感染的免疫力，加上狼疮危象本身对抗外来感染的免疫力已经明显下降，因此需要静脉输注大剂量人体免疫球蛋白。标准的静脉输注大剂量免疫球蛋白疗法是：每日剂量0.4g/kg体重，静脉滴注，连续3-5天为1个疗程。,特殊脏器受累的治疗（神经精神性狼疮 ）,神经精神性狼疮 见于1080的SLE病人，过上认为是中枢神经系统严重的不可逆的损害，一旦明确诊断，应立即给予大剂量激素冲击治疗，现在知道这样的治疗并非必要。 神经系统最常见的表现癫痫、脑血管意外、头痛和周围神经病。,特殊脏器受累的治疗（神经精神性狼疮 ）,神经精神性狼疮的治疗方案亦讲究个体化。 通常可分为两大类： 血管闭塞：如果脑血管意外是狼疮的惟一表现，特别疑及抗磷脂抗体综合征时，则应首选抗凝治疗；如无出血顷向，可采用华法林。 弥漫性中枢损伤者，应首选激素和免疫抑制剂冲击治疗。,特殊脏器受累的治疗（神经精神性狼疮 ）,癫痫 如无其他系统狼疮活动的表现，抗癫痫药可能是最合适的选择。大发作常用苯妥英钠和巴比妥酸盐治疗。 如果考虑与急性炎症反应有关的新发癫痫或者伴有狼疮活动者，应给激素和免疫抑制剂冲击治疗。 注意排除药物、外伤、感染等其他原因引起癫痫的可能性。,特殊脏器受累的治疗（神经精神性狼疮 ）,头痛 偏头痛和紧张性头痛较常见， 一般对NSAlDs或对乙酰氨基酚有效，也可使三环类抗抑郁药，如阿米替林5100mgd。除非有其他中枢神经系统狼疮的表现者，否则头痛通常不用特殊处理。,特殊脏器受累的治疗（神经精神性狼疮 ）,横贯性脊髓炎 常在狼疮活动时发生，主要表现为突发的下肢无力和(或)感觉缺失，直肠和膀胱括约肌障碍。其病理基础是脊髓血管炎。 此时必须尽快积极治疗，通常需联用甲基泼尼松龙和CTX冲击治疗，必要时血浆置换。存活病人完全康复的很少。,特殊脏器受累的治疗（神经精神性狼疮 ）,狼疮性精神紊乱 主要包括精神病、认知缺陷和痴呆。对疑为SLE性精神紊乱的病人要注意排除所有其他可能的原因，如感染、电解质紊乱、肾衰竭、药物、肿瘤、动脉栓塞和原发精神病。 治疗：除积极行免疫治疗外，还应与精神科医生密切合作，共同治疗。,特殊脏器受累的治疗（APS）,继发性抗磷脂抗体综合征 SLE病人常可继发抗磷脂抗体综合征(APS),其特征是动静脉血栓、习惯性流产、血小板减少，以及血清中存在抗磷脂抗体(aPL)。高水平的IgG型抗心磷脂抗体更提示血栓发生的危险性。,特殊脏器受累的治疗（APS）,治疗原则：主要是对症处理，防止血栓和流产再发生。 抗凝治疗主要应用于aPL阳性伴有血栓形成的病人，或aPL阳性又有反复流产史的孕妇。对无症状的aPL阳性病人不宜进行抗凝治疗。如有狼疮的病情活动，则根据病情加用激素或免疫抑制剂。,特殊脏器受累的治疗（APS）,常用的抗凝药物： 1.肝素和低分子量肝素； 2.华法令：通过抑制维生素K依赖的凝血因子的合成。一般要服1224 h后才起作用，从小剂量开始，初期给子2.5-5mg/d ，维持剂量因人而异，一般小于7.510mgd，平均46mgd。华法林因过量可致出血，因此