2004lyo-15真空冷冻干燥机验证方案

文件编码：VLP-SB/FA-03-015-00LYO-15真空冷冻干燥机验证方案 *制药有限公司验证立项申请表 编号：REC-VLP-001立项部门公用工程部申请日期立项题目LYO-15真空冷冻干燥机验证要求完成日期验证原因新购进设备类别设备验证验证要求目的：检查并确认该设备所用材质、设计、制造符合GMP要求； 检查该设备的文件资料齐全且符合GMP要求；检查并确认设备的安装符合生产要求，公用工程系统配套齐全且符合设计要求；确认该设备的各种仪器、仪表经过校正且合格；确认该设备的各种控制功能符合设计要求；确认该设备在正常运行情况下，各项技术参数均能达到设计要求，并且满足生产工艺要求。立项部门负责人签名： 生 产 部意 见签名： 年 月 日质量保证部意 见签名： 年 月 日总工程师 意 见签名： 年 月 日指定编制验证方案的部门及人员编制验证方案要求及完成日期验证完成要求及日期验证委员会主任签名： 年 月 日备注：验证方案审批表 编号：REC-VLP-002验证方案名称LYO-15真空冷冻干燥机验证方案编码VLP-SB/FA-03-015-00申请验证部门公用工程部申请验证部门负责人审批程序部 门负责人签名日 期备 注起草公用工程部审核总工程师生产部质量保证部化验室 批准验证委员会主任备注： 验证组成员签名方 案 起 草签 名日 期小 组 成 员签 名日 期方 案 批 准公司验证委员会主任签 名日 期目 录1.冻干机结构概述1.1干燥箱1.2真空冷凝器1.3热交换系统1.4制冷系统1.5真空系统1.6仪表控制系统1.7压塞系统1.8附典型冻干机系统设备配置图2.验证目的3.预确认4.安装确认4.1安装文件的确认4.2主要材质确认4.3主要设备配套确认4.4公用配套工程的确认4.5设备制造质量的确认4.6仪器仪表校验情况、合格证的确认5.运行确认5.1板层温度均一性及温控能力验证5.2板层的降温速率和最低温度5.3板层升温速率和最高温度5.4冷凝器降温速率和最低温度5.5抽气速率和极限真空度5.6真空泄漏率5.7 CIP在位清洗效果验证5.8在线（臭氧）灭菌效果的验证5.9安全性能测试5.10 呼吸器完整性的验证5.11压塞系统的验证6.性能确认6.1板层温度均一性及温控能力的验证6.2板层降温速率的验证6.3板层升温速率的验证 6.4冷凝器降温速率的验证6.5抽气速率的验证6.6最大捕水量的验证7.异常情况处理程序8.验证结论及评价9.再验证10.验证合格证书1.冻干机结构概述冷冻干燥是药物溶液经过冷冻成固态后，通过在低气压状态下不经过液态直接升华成气态，以及通过解吸附的方法，除去制品中水份的工艺过程。不同药品及工艺过程的不同特点，决定了冻干设备必须具备一些特殊的条件。主要如下：1.1干燥箱干燥箱是药品在其内部完成冻干过程的容器，必须符合药品生产对机械设备的特殊要求。(1)干燥箱内与药品接触的表面，应是化学惰性的。(2)箱体及其零件均应采用316L或304不锈钢制造，以避免箱体在清洗及用蒸汽或其他介质灭菌后，形成锈蚀。(3)由于干燥箱体在整个冻干工艺过程中处于受压状态，它必须有良好的耐压性能，即能承受制品升华过程中的低压力(大约10Pa左右)； (4)由于制品的温度变化是靠箱内搁板的热传导来实现的，因此导热搁板表面应平整光洁，以保证温度梯度的均匀性。(5)由于不同制品的特殊工艺，箱内还应有充气(多为氮气)装置和内部压瓶塞的液压或气压装置和清洗装置。(6)箱内转角的部分加工成大圆角以便于清洗。焊缝应进行酸洗抛光，箱内所有的不锈钢表面均应进行钝化处理。(7)干燥箱内设置有多层搁板和顶层补偿搁板，以保证每一个搁板温度保持一致。搁板一般采用三合板式结构，在两片不锈钢之间，有许多个栅隔板，并形成回路，液体传热介质不断地在栅隔板回路间循环流动并充满所有间隙，以确保箱体内各部分的温度均匀一致。搁板层内导热媒体循环管道的长度要均等。此外，要求搁板在长期热胀冷缩的工作条件下不变形、不渗漏。这些是保证搁板与搁板间温差能控制在1以下的必要条件。(8)用于制剂生产用的设备应配备搁板升降装置，便于装料、西林瓶压塞和出料。1.2真空冷凝器从冻干的意义上来看，真空冷凝器收集水分的能力是每批冻干粉针剂批量大小的限定性因素。真空冷凝器内配置了数组盘管，以便能量调节。捕集水蒸气的表面管材可用316L无缝不锈钢管，盘管之间的距离应能最大限度地利用盘管凝结的容冰量，并避免相互粘连。在设计中，盘管的实际表面积(热交换面积)应尽可能大一些，以满足缩短冻干周期的需要。盘管式结构应能满足升华阻力小、结冰均匀的要求。冷凝器内的部件一般不允许用有色金属制造。在干燥箱与真空冷凝器之间一般安装有隔离阀，它的一个作用是在停机时可使真空冷凝器中冰的融化和干燥箱内的装料同时进行。该阀门的另一个作用是：在干燥过程的后期，关闭此阀，根据干燥箱内部压力升高的情况来判断二次干燥阶段是否达到了终点。1.3热交换系统热交换系统通常由一个加热器和两个热交换器及热媒循环泵组成。通过搁板与干燥箱内制品完成热传递。系统和制品间热交换的方式一般分为直接法(通过蒸发致冷或电加热升温)和媒体间接法(通过媒体间接冷却升温)两大类型。在热交换系统中一般设置大流量的循环泵，靠循环泵驱使导热油强制循环，并通过具有优良换热性能的热交换器进行热传导，获得较高的热交换效率和均匀的搁板温度。1.4制冷系统制冷系统向热交换系统和真空冷凝器提供冷源。冻干工艺需要低的温度，制冷系统通常采用双级制冷压缩机。目前，许多冻干机采用了自动控制系统，即根据制冷负载的变化情况自动分配和调节制冷量，控制温度。1.5真空系统在冻干过程中，为使干燥箱体的压力低于该温度下水的饱和蒸气压，需要采用真空泵组成的真空系统。真空系统的能力通常用排气速率来表示，即单位时间内真空系统排出气体的体积，通常用升分(Lmin)表示。在通常情况下，冻干腔室的压力控制有两种不同的方式。一种是调节干燥箱体与冷凝器之间的阀门，改变两者间的通道面积；另一种是向腔室适当地充入气体，周期地引入定量空气或其他气体，使腔室内压力保持在一定范围。后一类冻干机需要设置独立的进气系统。为了把冻干过程控制在设定状态，依靠电磁阀和微调式的针形阀门来实现进气量的精确控制。进气系统应该配置气体除菌过滤装置，以控制导入的空气或氮气中的微生物。1.6仪表控制系统所谓冻干工艺过程的计算机编程控制，是将工艺过程的各种温度、真空度信号分阶段实施调控，并将工艺过程的各温度、压力数值由记录仪自动记录下来的控制方式。近年来还出现了将冻干机的核心控制单元与微型计算机相结合，构成一台微机对一台或多台冻干机进行监控调节的智能化集中控制系统。控制系统的显示界面由数字显示方式向微型计算机图形界面的显示系统、触摸屏显示控制的方向转变。1.7压塞系统采用进口高质量阀件制成的液压泵和油缸组成液压系统，彻底消除液压油的泄漏问题，主要功能是完成半加塞到全加塞。1.8附典型冻干机系统设备配置图：2.验证目的2.1检查并确认该设备所用材质、设计、制造符合GMP要求；2.2检查该设备的文件资料齐全且符合GMP要求；2.3检查并确认设备的安装符合生产要求，公用工程系统配套齐全且符合设计要求；2.4确认该设备的各种仪器、仪表经过校正且合格；2.5确认该设备的各种控制功能符合设计要求；2.6确认该设备在正常运行情况下，各项技术参数均能达到设计要求，并且满足生产工艺要求；3.预确认(1)冻干机的制造与安装必须能为质量检查、拆卸、清洗和维修保养提供方便，必须保证其可靠性，能够避免操作过程中带来的污染，能够保持整批产品的理化特性、内在质量、效价和纯度。(2)内表面必须具有化学惰性，不吸附、不会增加任何可能导致改变制品活性成分以及制品组分的外来物质，不得降低制品质量。(3)设计中需考虑机械使用的物品，如油、润滑油和热交换液等，均以不得改变制品的活性成分及其组分的理化特性、质量、效价和纯度为原则。(4)应节约能源：冻干机耗能高，因此，能源利用的指标应成为衡量冻干机综合性能的一个重要内容。设计中冻干机的节能措施可以从冷凝器冷却、加热，机件散热，及冷、热管道保温等方面考虑。对冻干机结构上各部件设计的具体要求，应符合药品的生产要求。4.安装确认冻干设备制造厂在设备出厂前，以及购入冻干设备的制药企业在设备进厂后，都要进行设备的安装确认。按照设备随机技术文件和项目工程设计图纸逐项对照，对设备安装的质量进行验收确认。4.1安装文件的确认文件名称存放地点备注产品质量证明书公用工程部出厂检验报告公用工程部用户验收报告公用工程部冻干机配套设备资料公用工程部平面布置图公用工程部工艺流程图公用工程部验证方案、IQ、OQ文件公用工程部冻干机使用说明公用工程部4.2主要设备配套确认名 称规 格数 量生 产 厂压缩机S6G-25.22台比泽尔BITZER真空泵E2M802台爱德华EDWARDS罗茨泵ZJB-1501台上海凯尼循环泵WILOTOP-SD65/13双体1台德国威乐公司液压泵双组1台台湾DACHUN水冷冷凝器WS13(双体)1台上海特艺压力容器板式交换器V45-402台舒瑞普SWEP触摸屏NT631-1411台日本OMRONPLCCJ1M1套日本OMRON4.3主要材质确认项 目要 求备注冻干箱316L搁板316L冷凝器304外装饰板3044.4公用配套工程的确认名称技术指标接管材质管径连接方式用量总电源三相五线制71KW 380V/50Hz冷却水2” 螺纹管25吨/小时t25P0.15MPa不锈钢管或镀锌管压缩空气1/4”0.1m3/min p0.5MPa耐高压气管化霜水ISO-40P0.3MPa镀锌管清洗水（进口）ISO-40注射用水50t80P0.3MPa不锈钢管总放水管ISO-40不锈钢管或镀锌管溢流管ISO-40不锈钢管或镀锌管水环泵排水管1.5” 螺纹管不锈钢管或镀锌管真空泵排气管51不锈钢管4.5设备制造质量的确认名 称检测标准备注干燥箱和冷凝器与图纸相符制冷系统与图纸相符真空系统与图纸相符循环系统与图纸相符CIP系统与图纸相符控制系统与图纸相符4.6仪器仪表校验情况、合格证的确认名称规格数量备注压力表010 Mpa2压力表-0.11.8 Mpa6压力表01 Mpa1压力表00.6 Mpa2压力表-0.13.8 Mpa2真空规管zJ-522真空仪TEX2001测温探头PT10035.运行确认确认冻干机设备在正常运行情况下系统中各个单元的运行状况、系统整体运行时各种参数和运行的可靠性都能够达到预定的设计要求。5.1板层温度均一性及温控能力验证主要检查和确认冻干机空载运行时板层温度的均一性、温控能力应符合设计要求。5.1.1合格标准(1)板层各点之间温差不大于1。(2)板层间平均温差不大于1。(3)温度达到设定值后记录数据。5.1.2试验程序(1)将测温探头紧贴在板层上的测温点，要求测温探头与板层充分接触。(2)空载状态下启动冻干机，对板层加热，进行温度均一性分布测试，每个板层温度测试点分别为五个（为每个板层的两条对角线），一次测三个测温点，调整方向后再做一次。(3)在板层温度升到20（或某一个温度值）时，记录每个板层的实测温度数值。(4)评价板层温度的均一性应符合标准要求。5.2板层的降温速率和最低温度 主要检查并确认板层的降温速率应符合设计要求。5.2.1合格标准板层温度从20降至-40的时间不大于60min，最低温度为-50。5.2.2试验程序(1)将导热油进口的温度设定为20，稳定一段时间（一般为1015分钟）。(2)空载状态下，按照冻干机使用标准操作规程操作，对板层进行制冷。(3)记录板层温度到20的时间，当温度降至-40时，记下时间。(4)然后连续制冷两个小时，记录板层的最低温度。(5)对冻干机板层降温速率进行评价，应符合标准要求。5.3板层升温速率和最高温度主要检查和确认板层的升温速率应符合设计要求。5.3.1合格标准升温速率0.71.4/min（测试从-40到20），最高温度为70。5.3.2试验程序(1)空载状态下，按照冻干机使用标准操作规程操作，首先开启真空系统对前箱进行抽真空，同时对前箱进行制冷。(2)当真空度达到10Pa和板层温度达到40时，启动电加热，全功率对前箱板层进行加热。(3)记下当时的温度和时间，当温度升至20时，记下时间。(4)对冻干机板层升温速率进行评价。5.4冷凝器降温速率和最低温度主要检查和确认冷凝器的降温速率应符合设计要求。5.4.1合格标准冷凝器温度从20降至-40的时间不大于30min，最低温度不高于-70。5.4.2试验程序(1)在空载状态下，按照冻干机使用标准操作规程操作，对冷凝器进行制冷。(2)记下冷凝器温度到20时的时间，当温度降至-40时，记下时间。(3)然后连续对冷凝器制冷2个小时以上，记录冷凝器的最低温度。(4)对冻干机冷凝器降温速率和极限最低温度进行评价应符合质量标准。5.5抽气速率和极限真空度通过对真空度上升速度的测定，判断真空系统工作性能应符合设计要求5.5.1合格标准一个大气压下，冷凝器温度小于-45，真空度升高到10Pa时，所需要的时间小于30min。极限真空度为1Pa。 5.5.2试验程序(1)在一个大气压下，冻干箱加热至干燥状态。在开始后箱制冷的同时开启真空泵，对真空泵进行暖泵预热。(2)在后箱温度到达45时，打开小蝶阀，3分钟后打开大蝶阀，对箱体进行抽真空处理。(3)记录冻干箱体真空度从一个大气压到10Pa的所用时间。(4)继续抽真空2小时，记录极限真空度。(4)对抽气速率和极限真空度进行评价应符合质量标准。5.6真空泄漏率检查并确认箱体的密封性应符合设计要求。5.6.1合格标准真空泄漏率为0.005Pam3/s5.6.2试验程序(1)按照冻干机使用标准操作规程在空载状态下运行冻干机，冻干箱加热至干燥状态，使板层温度达到20。(2)开启真空系统对整个箱体抽真空度.(3)当达到极限真空度1Pa时，关闭真空大蝶阀和小蝶阀。(4)开始计时保压，时间30分钟，观察真空度变化，检测箱体泄漏率。(4)对真空泄漏率进行评价应符合标准。5.7 CIP在位清洗效果验证检查并确认CIP系统应符合设计要求5.7.1合格标准清洗结束,箱体内、板层表面都得到清洗,无清洗死角,达到清洗效果。5.7.2试验程序(1)按操作规程,向清洗管道内通入0.3Mpa的注射用水通过喷头作雾状喷射。(2)同时板层作上下运动,消除箱内死角和板层死角,清洗时间不低于5分钟。(3)清洗结束,检查清洗后水的PH值、电导率、细菌内毒素和微生物,应与清洗前一致。5.8在线（臭氧）灭菌效果的验证按照灭菌程序对冻干箱进行灭菌2小时。灭菌结束后，打开箱门，用事先灭菌的生理盐水润湿脱脂棉球充分擦拭冻干机的内表面25cm2，每个板层擦拭1个，分别放入无菌广口瓶内，加入10ml灭菌生理盐水浸渍、振摇。将浸渍液分别倒入装有培养基的平皿内，37培养3天，观察长菌情况。其结果均应无菌。5.9安全性能测试5.9.1合格标准：检测冻干机的安全性能应符合设计要求5.9.2测试内容：(1)为防止误操作，在执行冷冻干燥时与在位清洗相关的阀门是无效的，二者互锁。(2)当真空泵打开的时候，前箱、后箱进气阀不能打开；当前箱进气阀或后箱进气阀打开，真空泵不能打开。(3)启动电加热必须先开循环泵，否则电加热打不开。(4) 断水保护：水压力0.1MPa将报警,凡用水冷却的设备不能工作。(5)断气保护：空气压力0.4 MPa将报警,同时自动程序不被执行。(6)真空保护：真空度设定在规定范围内,当真空度超出此范围时将报警。(7)超温保护：导热油温度设定为规定值，当超过此温度时，电加热会自动停止加热。5.10呼吸器完整性的验证呼吸器滤芯在使用前应做起泡点试验，测试合格后才能投入使用。合格标准：起泡点压力 0.25MPa测试方法：使用FILGUARD-212A型全自动过滤器完整性测试仪进行测试。测试结果：应符合规定。5.11压塞系统的验证 主要是确认压塞系统升降平稳、压塞压力和压力控制调节灵敏及升降出于干燥箱腔室的活塞杆密封的严密性。6.性能确认主要是确认该设备在满载（用注射用水）试验下，冷冻干燥机的各项技术参数均能达到设计指标并且符合产品工艺要求。6.1合格标准