关于胰岛素研发的(一)PPT课件

胰岛素的研发,1,.,内容,胰岛素的结构差异与临床优势,2,3,1,胰岛素的历史,胰岛素的药物动力学,诺和诺德：质量的保证、一体化的服务,2,3,生产工艺的差异与临床优势,2,.,胰岛素的发现,3,.,JamesBCollip(化学家),FrederickG.Banting(医生)获1923年诺贝尔医学奖,ChariesHBest(学生助理),J.J.RMacleod(生理学家)获1923年诺贝尔生理学奖,1921年从狗的胰脏提取了胰岛素并用于临床,胰岛素的诞生,为纪念四位科学家为糖尿病治疗做出的杰出贡献将班廷（Banting）医生的生日（11月14日）定为世界糖尿病日,4,.,胰岛素初次在临床使用,胰岛素治疗后,胰岛素治疗前,1922年1月1日，Banting和Best给14岁的糖尿病病人注射了胰腺提取物，使患者血糖下降至正常水平另一位糖尿病儿童则因之活至76岁,胰岛素正式使用于临床,5,.,胰岛素发展历程,6,.,胰岛素的结构差异与临床优势,2,3,1,胰岛素的历史,胰岛素的药物动力学,诺和诺德：质量的保证、一体化的服务,2,3,生产工艺的差异与临床优势,内容,7,.,正常的胰岛素分泌与血糖水平的关系,8,.,正常人胰腺分泌的胰岛素首先作用于肝脏,胰岛素,葡萄糖摄取,肝糖产生,脂肪沉积,葡萄糖摄取,肝脏是胰岛素作用的首要靶器官,9,.,靶细胞,组织储库,降解,循环胰岛素,溶解解聚扩散,抗体结合,自由胰岛素,吸收,分布,作用,给药,饮食,运动,反调节,降解,肾脏排泄（1%）,肌肉及脂肪10%-20%肾脏10%-20%肝脏60%-80%,清除,细胞,胰岛素制剂,生物作用,外源性人胰岛素的代谢情况,10,.,影响吸收的主要因素：胰岛素的交联状态胰岛素六聚体充分稀释、解聚成较小单位所需的时间胰岛素的种类、浓度、容量胰岛素剂量大，即容量大，则六聚体稀释、解聚所需的时间延长，使得胰岛素作用时间延长注射部位毛细血管密度、胰岛素的通透性,短效人胰岛素的吸收动力学,11,.,皮下给药短效人胰岛素：血浆胰岛素轮廓呈非正常生理状态,通过一些合乎逻辑的策略（如胰岛素类似物），在某些范围内，不恰当的血浆胰岛素整体轮廓及很大的变异性可以得到纠正,12,.,皮下注射短效人胰岛素与进餐之间的重要时间间隔,当食物被摄入时，胰岛素达峰时间与血糖升高同步非常重要，因此注射时间尤为关键在进餐前30-60分钟注射短效人胰岛素，餐后血糖的漂移将会降低进餐即刻注射速效胰岛素类似物与餐前30分钟注射短效人胰岛素制剂可以获得相似甚至更好的血糖控制,13,.,吸收的变异性,14,.,胰岛素抗体的作用,具有循环胰岛素储库的作用理论上，可能激发无法预料的低血糖的发生，但机率小,胰岛素从血浆中的消失,健康人：血浆中胰岛素寿命3-5分钟病理状态会影响胰岛素的清除率：如肝病、尿毒症等,降解及排泄,介导胰岛素降解的主要器官：肝脏（60%-80%）、肾脏（10-20%）、外周组织胰岛素清除：肝脏通过受体介导、肾脏通过肾小球及受体介导,循环中的胰岛素动力学,15,.,内源胰岛素首要靶器官是肝脏,皮下注射后人胰岛素的交联状态，即从胰岛素六聚体充分稀释、解聚成较小单位所需的时间，是影响胰岛素吸收的主要因素,人胰岛素注射剂量大则六聚体稀释、解聚所需的时间延长，使得胰岛素作用时间延长,皮下注射短效人胰岛素，胰岛素水平呈非正常生理性水平，通过一些合乎逻辑的策略，在某些范围内，不恰当的血浆胰岛素整体轮廓及很大的变异性可以得到纠正,不同注射部位胰岛素吸收速率不同,小结,16,.,胰岛素的结构差异与临床优势,2,3,1,胰岛素的历史,胰岛素的药物动力学,诺和诺德：质量的保证、一体化的服务,2,3,生产工艺的差异与临床优势,内容,17,.,胰岛素的三维结构,用X线衍射法测出猪胰岛素晶体的立体结构为(中国，1971)：六个胰岛素分子和两个锌离子的胰岛素六聚体,两个胰岛素分子形成二聚体，三个二聚体围绕着三重轴形成对称排列的六聚体,作为胰岛素的储存形式，在胰岛素制剂注射到人体内也需要经过由六聚体解离为二聚体，再分解为单体释放入血液被利用的过程,18,.,基因重组胰岛素,人胰岛素,动物胰岛素,胰岛素发展史上的第一次革命,解决免疫原性问题,19,.,人胰岛素的产生，降低了免疫源性,胰岛素的两个肽链分别为21个氨基酸组成的A链和30个氨基酸组成的B链，氨基酸排列有种属差异,人胰岛素的一级结构,20,.,人胰岛素,胰岛素类似物,类似物,解决模拟生理的问题,胰岛素发展史上的第二次革命,21,.,目前人胰岛素制剂不能很好模拟生理性胰岛素分泌,22,.,KaarsholmandLudvigsen.Receptor1995;5:18,胰岛素分子修饰位点,23,.,地特胰岛素去掉了B30的Thr，在B29连接了酰化的十四烷酸,甘精胰岛素B链末端增加2个Arg，A21位置Gly取代Asp,门冬胰岛素(诺和锐）是Asp替代B28的Pro，使得分子间的聚合力降低,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B29,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Ile,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Cys,Cys,Cys,Cys,B28,Lys,Pro,Pro,Lys,Gly,赖脯胰岛素Pro和Lys相互换位而成,Asp,Karsholm5:1-8.,胰岛素类似物的化学结构,24,.,基础胰岛素类似物,速效胰岛素类似物,不同的胰岛素类似物,25,.,速效胰岛素类似物门冬胰岛素(诺和锐)解离迅速,诺和锐产品说明书诺和灵R产品说明书,26,.,诺和锐与人胰岛素：药代学与药效学,血浆胰岛素（pmol/L）,500,400,300,0,100,200,50,0,100,50,150,250,350,450,150,200,250,300,350,400,450,500,550,600,500,400,300,0,100,200,50,0,600,700,100,150,200,250,300,350,400,450,500,550,600,葡萄糖输注率（mg/min）,时间（分钟）,时间（分钟）,诺和锐,人胰岛素,MudaliarSRetal.DiabetesCare1999;22:1501-6,诺和锐高峰出现时间是在注射后5060分钟，能够更好地控制餐后血糖快速回落到基线水平减少了下餐前低血糖发生的几率,27,.,不同的胰岛素类似物,基础胰岛素类似物,速效胰岛素类似物,28,.,理想的基础胰岛素治疗,应该模拟生理性基础胰岛素的分泌长效、平稳，作用持续24小时，无峰值效应,能够安全有效降低空腹血糖，尽量减小血糖波动,29,.,促有丝分裂能力和遗传毒性必须至少与人胰岛素一样,有丝分裂：是真核细胞分裂产生体细胞的过程；细胞通过该方式进行细胞增殖遗传毒性：是由化学物和辐射线等造成的，均为DNA损伤所致的一种突变，包括基因突变和染色体畸变,分子安全性,低血糖的风险必须等于或低于人胰岛素,代谢安全性,胰岛素安全性包括的主要内容,30,.,决定胰岛素分子安全性的因素,31,.,HansenBF,etal.Biochem.J.1996;315:2719,人胰岛素,X10,解离缓慢解离快速,促有丝分裂能力弱促有丝分裂能力强,从胰岛素受体的缓慢解离增强了促有丝分裂能力,促有丝分裂/代谢活性比值,分离速率常数(Kd),%,32,.,Kohnetal.LillyResearchLaboratories,Peptides2007;28:93548andKurtzhalsPetal.Diabetes2000;49:999,体外细胞增殖试验提示:高IGF-1R亲和力与细胞增殖有关,33,.,研发胰岛