浅谈体外诊断试剂临床试验方案的设计.doc

专题 ( 临床检验 )技术Thematic Forum(Clinical Laboratory)浅谈体外诊断试剂临床试验方案的设计于泳 北京市药品监督管理局医疗器械技术审评中心 ( 北京 100053)内容提要：本文将结合国家食品药品监督管理局发布的体外诊断试剂临床研究技术指导原则及北京市药品监 督管理局发布的北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则，浅谈体外诊断试剂产品临床试验 方案的一些设计原则和数据的统计分析方法。关 键 词： 体外诊断试剂 临床方案 临床分析方法 数据统计方法Clinical Scheme Design of In Vitro Diagnostic ReagentsYU Yong Beijing Drug Administration Medical Device Evaluation Center (Beijing 100053)文章编号：1006-6586(2010)12-0016-03 中图分类号：R446 文献标识码：A.16中国医疗器械信息2010 年第 16 卷第 12 期 Vol.16 No.12万方数据2007 年 5 月国家食品药品监督管理局发布体外诊断试剂注册管理办法( 试行 )( 以下简称办法)，办 法中第四章第二十八条规定了“第三类产品申请人 应当选定不少于 3 家 ( 含 3 家 )、第二类产品申请人应 当选定不少于 2 家 ( 含 2 家 ) 省级卫生医疗机构开展临 床试验”。明确了第二、三类体外诊断试剂产品注册时 需进行临床试验。自办法发布后，如何设计临床 试验方案？如何设计好临床试验方案？一直是体外诊 断试剂生产企业产品注册时头痛的问题。本文将结合 国家食品药品监督管理局发布的体外诊断试剂临床 研究技术指导原则及北京市药品监督管理局发布的北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则，谈 谈体外诊断试剂产品临床试验方案的一些设计原则和 数据的统计分析方法。1 临床方案的设计原则(1) 临床方案的基本原则 在设计临床方案之前，首先要有关于伦理的考虑。伦理事宜的说明。其次要有对受试者的考虑，由于一些体外诊断试 剂产品检测项目的特殊性 ( 如血筛的项目、毒品的项 目 )。企业应为受试者保密，尊重个人隐私，防止受试 者因检测结果而受到歧视或伤害。最后要在临床试验开始前完成以下工作 ：( a) 企业应具有拟定的注册产品标准或相应的国家、行 业标准 ；( b) 企业临床试验用样品应当在符合体外诊断试剂生 产实施细则要求的车间制备，生产过程应当严格执 行体外诊断试剂生产实施细则的要求。( c) 企业应按照拟定的产品标准对临床试验用样品自行 检测，或委托其他具备检测能力的检测机构进行检测， 检测合格后方可用于临床试验。( d) 确定适宜的临床试验机构及试验人员。临床试验 机构应当具有与研究项目相适应的人员、场地、设备、 仪器和管理制度，并保证所有研究数据和资料的真实性。试验人员应当了解临床试验者的责任和义务，及时、企业应考虑临床研究用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、 准确、真实地做好临床试验记录。组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或研究结 果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见 及受试者的知情同意书。对于一些特殊的情况，如果 客观上不能获得受试者的知情同意或该临床研究对受 试者几乎没有风险，可不提交伦理委员会的审评意见 及受试者的知情同意书，但临床试验机构应出具有关应注意，对于 ( c) 条所述检测报告时间，应必须在 临床试验开始之前 ；对于 ( d) 条中临床试验机构的选择 建议优先考虑经 CNAS-CL02医学实验室能力认可准 则(I S O 15189:2007) 认可或 G B17025 标准认可的实 验室。除 以 上 内 容 外， 企 业 还 应 注 意 办 法 中 第收稿日期：2010-11-24Thematic Forum(Clinical Laboratory)专题 ( 临床检验 )技术二十七条的内容，即“同一注册申请包括不同包装规格时，可只采用一个包装规格的样品进行临床试验。”(2) 临床方案的设计原则 根据临床研究分析方法的不同，临床方案的设计可分为 ：新诊断试剂产品和“已有同品种批准上市”诊 断试剂产品。对于新诊断试剂产品的临床研究，应采用进行临 床试验的产品与诊断该疾病的金标准 (goldstandard) 进 行盲法同步比较的方法。在临床上常用的金标准有组比试验研究中测定结果不符的样本应采用金标准或其他方法再次进行确认试验，以便对临床研究结果进 行分析。对于“已有同品种批准上市”诊断试剂产品临床研 究的样品选择应注意试验组与对照组选择的样本及其 要求应一致。对于定量测试的产品，样本中待测物浓 度应覆盖分析系统检测范围，并应包含医学决定水平， 且尽可能均匀分布。尽可能使 50% 样本的测定值处于参考区间以外，但在测量范围内。对于定性测试的产品，织病理学检查 ( 活检、尸检 )、手术发现、影像诊断 (CT、 应该包含阳性、阴性和接近临界值的样本，并且样本核磁共振、彩色 B 超 )、病原体的分离培养以及长期 随访所得的结论。金标准一般是特异性诊断方法，可 以正确区分“有病”和“无病”。对用于早期诊断、疗 效监测、预后判断等的诊断试剂产品，在进行与金标 准的比较研究的同时，还必须对研究对象进行跟踪研 究。在研究开始时，研究者应明确研究对象的入选标准、 随访标准和随访时间。对于新诊断试剂产品临床研究的样本选择应包括 两组 ：一组是用金标准确定为有某病的病例组，另一 组是用金标准证实无该病的患者或正常人群，作为对 照组。病例组应包括该病种的不同病例，如症状典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情轻、中、重数目尽可能均匀分布。 除以上两种情况外对于由于产品变更需进行临床试验的情况，应采用变更前产品与变更后产品进行对 比试验的方法，证明变更后产品达到变更前产品的质 量水平。2 临床试验数据的统计分析方法(1) 定量检测产品 对于定量检测的产品，建议通过分析检测结果的偏倚估计来进行评价。首先以试验系统每次测定值作 Y 轴与相对应的对 照系统每次测定值作 X 轴，作散点图 ；以试验系统与型的，不同年龄层次的等，以便能反映该病的全部特征。 对照系统每次测定值之差与相应对照系统均值作散点对照组应包括确定无该病的患者，及易与本病相混淆 疾病的病例，以便能反映产品的临床特异性。对于“已有同品种批准上市”诊断试剂产品的临 床研究，应采用进行临床试验的产品与已批准上市产 品针对临床样本进行对比试验研究，证明本品与已 上市产品等效 ( e q u i v a l e n t ) 的方法。在选择已批准上 市的对比试剂时应选择目前临床普遍认为质量较好 的产品。应充分了解所选择产品的技术信息，包括方 法学，临床使用目的和范围，主要性能指标、标准品 或校准品的溯源情况、推荐的参考值 ( 参考范围 ) 等， 以便对试验结果能够进行科学的分析。临床试验产品 的检测系统与所选择已批准上市的对照检产品测系 统最好为同一类型的检测方法 ( 如同为化学发光免疫 反应、同为胶体金反应等 )，如为非同一类型的检测方法，应尽可能选择分析性能较近似的方法。对于对图 ( 中心水平线为零 )。对线性段作相关分析，分析结 果建议满足 r0.975 或 r20.95，如 r 0.975 或 r20.8，为高度一致，认为两系统等效 ；0.4Kappa 系数 0.8 认为一致，需进行阳性符合率和阴性符合率 比较并进行统计学分析 ；K appa 系数 0.4 则认为两系 统不一致，两系统不等效。定性检测产品的临床试验数据分析还应有比较阳 性符合率和阴性符合率的相关要求，阳性符合率和阴 性符合率的计算公式为 ：阳性符合率和阴性符合率计算结果满足临床要求， 认为两个方法或产品等效 ；阳性符合率和阴性符合率 相差过大，则需重新设计临床方案。综上，体外诊断试剂临床试验方案设计的关键在 临床研究分析方法及试验数据的统计分析方法的确定。 本文结合了国家食品药品监督管理局发布的体外诊 断试剂临床研究技术指导原则和北京市药品监督管 理局发布的北京市第二类体外诊断试剂临床试验指 导原则及笔者的一些日常工作经验，介绍了新诊断试剂产品和“已有同品种批准上市”诊断试剂产品的临试验系统阴性cdc+d床研究分析方法及定量检测和定性检测试验数据的统合 计a+cb+da+b+c+d对上述基数资料进行 K appa 一致性分析，K appa计分析方法，希望能对相关人员在设计体外诊断试剂 临床方案时提供一些思路和参考。 浅谈体外诊断试剂临床试验方案