专家呼吁降低非甾体类抗炎药的使用.doc

专家呼吁降低非甾体类抗炎药的使用如果NSAID治疗无法避免，应首选萘普生。但他们提出警告，和布洛芬一样，萘普生与胃肠出血风险高相关，而胃肠出血与MI患者预后差相关。因此，他们倡导在MI患者中以一种非常保守的方法来使用NSAID。在既往发生MI的患者中调查非类固醇抗炎药（NSAID）的最新研究Circulation 2012 Sep 10发现，与这些药物相关的心血管风险升高至少持续至MI后5年。因此NSAID对于有MI史的患者仍是危险的，即使在他们发生MI后5年依然如此。对于这些患者没有安全的治疗窗，即使用NSAID短期治疗仍然有害。Schjerning Olsen（该研究参与者）指出，在丹麦，无论是在MI患者还是在整个人群，NSAID的使用自从报告该药的心血管风险以来根本没有下降，她呼吁进行更好的教育，特别是对全科医师，因为他们会为很多患者开处这些药物。几种非处方NSAID的广泛可用是使患者相信这些药物安全性的另一个因素。在丹麦，只有小剂量布洛芬是可用的非处方NSAID，该药是心血管副作用方面较安全的NSAID之一，尽管它与胃肠出血相关。但在许多国家，非处方NSAID有数种，包括双氯芬酸，在研究中该药的心血管风险最高，甚至比罗非昔布高，后者目前已被撤出市场。因此，双氯芬酸绝对不能作为非处方药。对于这项研究，Schjerning Olsen和她的同事利用丹麦全国的医院和药房登记信息确定了99187例在1997年至2009年间首次发生MI的患者，并且在随后数年追踪了这些患者的NSAID使用情况。他们发现，43608例患者在首发MI后至少曾用过一次NSAID处方药，这些患者的死亡和冠脉死亡或非致死性MI复发风险持续升高，至少持续至初次MI后5年，在校正其他因素后仍然如此。服用NSAID患者与不服用NSAID的患者的死亡和CHD死亡/MI风险比（95%CI）在使用NSAID者中，双氯芬酸与心血管事件风险最高相关，在5年随访期间风险比为2.072.73。选择性COX-2抑制剂罗非昔布和塞来昔布紧随其后，风险比分别为1.732.17和1.551.87。和既往的研究一样，这项研究也发现萘普生是心血管相对风险最低的NSAID（HR 1.021.85）。结果可能表明，如果NSAID治疗无法避免，应首选萘普生。但他们提出警告，和布洛芬一样，萘普生与胃肠出血风险高相关，而胃肠出血与MI患者预后差相关。因此，他们倡导在MI患者中以一种非常保守的方法来使用NSAID。抗炎药用于治疗组织受到损伤后所发生的反应炎症的药物。抗炎药有两大类：一类是甾体抗炎药，即肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素氢化可的松及其人工合成的衍生物。另一类是非甾体抗炎药(non-steroid-anti-inflammatory drugs)，即医疗实践中所指的解热镇痛抗炎药如阿司匹林、保泰松等。非甾体抗炎药（nonsteroidalantiinflammatorydrugs，NSAIDs）是一类不含有甾体结构的抗炎药，NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。非甾体抗炎药通过抑制前列腺素的合成，抑制白细胞的聚集，减少缓激肽的形成，抑制血小板的凝集等作用发挥抗炎作用。对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状疗效肯定。一、NSAID的作用机制不同种类的NSAID有相同的作用机制。它们都是通过抑制环氧化酶的活性，从而抑制花生四烯酸最终生成前列环素（PGI1），前列腺素（PGE1，PGE2）和血栓素A2（TXA2）。前列腺素有许多功能：使血管通透性增加；各种组织动脉扩张；调节肾血流，使肾滤过率增加；促进钠排泄，降低血压；抑制胃酸分泌；使子宫肌纤维收缩，溶解黄体；舒张气管平滑肌；使鼻粘膜血管收缩；抑制血小板聚集；促进骨吸收；抑制甘油脂分解等。NSAID除了抑制前列腺素的合成外，还可抑制炎症过程中缓激肽的释放，改变淋巴细胞反应，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬作用。也正因为NSAID抑制了前列腺素的合成，所以除了有止痛和抗炎作用外，还同时出现相应的副作用。主要表现在胃肠道与肾脏两方面。二、NSAID的分类和用法（一）NSAID的分类NSAID种类繁多，美国食品医药管理局（FDA）确认的NSAID分成三类：即乙酰水杨酸盐类，包括阿司匹林；非乙酰基水杨酸盐类，包括水杨酸镁、水杨酸钠、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳（二氟苯水杨酸）、双水杨酸酯；非水杨酸盐类，包括布洛芬、吲哚美辛（消炎痛）、氟比布洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮（萘普酮）、吡罗昔康（炎痛喜康）、保泰松、双氯灭痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁等。也有文献按药物的半衰期长短分类。半衰期长的药物，如萘普生、芬布芬、舒林酸、吡罗昔康等每日服2次或1次即可，而半衰期短的药物则应每日给予34次。若给予阿司匹林每日3000mg以上，则半衰期明显延长。（二）NSAID的选择为评价NSAID的药效，对绝大多数NSAID都和普通阿司匹林进行过比较。总的来说，它们比普通阿司匹林更耐受，但没有一个在解除疼痛和抗炎方面比阿司匹林更有效，反而增加胃肠道副作用，所以应当避免与阿司匹林并用。尽管各种NSAID药物在药效和安全性方面的差异不大，但价格差别却很大，所以在选择药物时还应当尽量考虑经济因素。（三）NSAID的评价NSAID的止痛效果在开始用药后即可得知，而其抗炎的作用需要12个星期后才能完全建立。因此在换一种药之前，要等足够的时间来评价疗效。（四）NSAID的剂量小剂量NSAID有解热、镇痛作用，大剂量才有抗炎作用。国内NSAID的用量一般偏小，如布洛芬，抗炎时的剂量应为0.6g每日34次，国外最大剂量为每日3.2g，而国内只用到0.20.6g，每日3次。再如萘普生，抗炎时剂量为0.50.75g，每日2次，国内为0.25g，每日2次。剂量的不足显然限制了NSAID药效的发挥。（五）使用NSAID的时机在临床明确有炎症存在时才使用NSAID。当无炎症存在或炎症很轻时，应当考虑非药物性的治疗，如减轻体重，使用拐杖或固定，以及轻度的活动等。或者使用无抗炎作用的止痛药，如对乙酰氨基酚（扑热息痛）在治疗骨性关节炎引起的疼痛中与布洛芬同样有效。还应注意，对类风湿关节炎而言，因NSAID只能控制症状，不能防止疾病的发展及合并症的发生，故应尽量早使用缓解病情药物，如甲氨蝶呤、金制剂、青霉胺等。（六）使用NSAID的个别化原则NSAID的使用不是千篇一律、人人都一样的。一个患者对哪一种 NSAID效果最好、需要多大剂量，有什么副作用，都存在个体差异，因之用药要个别化。对一个患者而言，一种NSAID应用足够大的耐受剂量，试用二三周无效即可改用另一种NSAID。三、NSAID对胃肠道的副作用及其防治前列腺素除了有促进炎症反应的作用外，还在对出血的控制、保护胃粘膜方面有重要作用。由于NSAID抑制了前列腺素的合成，因此在起抗炎作用的同时，也造成了对胃肠道的副作用。其主要表现为胃、十二指肠溃疡引起的上消化道出血。据美国FDA统计，服用NSAID 3个月的患者，胃肠道溃疡、出血和穿孔的发生率为1%2%，服用1年的患者则发生率在 2%5%。（一）胃肠道副作用的机制1对粘膜表面直接的损害：以普通阿司匹林最为突出。有人报道正常胃肠粘膜的血液丢失为每日2ml，服用阿司匹林后为每日l15ml。在服用阿司匹林后 1 小时内，胃镜检查发现胃粘膜小红点和红斑。粘膜糜烂发生在服用阿司匹林37日内。阿司匹林是相对可溶性的弱酸，在pH177.8靘ol/L，肾功能下降者。肾低灌注：如低钠、低血压，肝硬化、肾病综合征、充血性心力衰竭、使用利尿剂等。在没有明确的危险因素存在时，NSAID对肾脏的副作用很小。相对而言，舒林酸和双水杨酸酯比其他NSAID对肾脏的副作用更小一些。舒林酸在口服吸收代谢成具有活性的硫化物类和无活性的砜类产物，其中硫化物是前列腺素合成酶的抑制剂，具有较强的抗炎、镇痛、解热作用。舒林酸的生物活性存在于硫化代谢物中，因此其本身是前体药物，而非活性的亚砜产物，较其他NSAID对胃粘膜刺激小。更重要的是舒林酸对肾外环氧化酶的活性有明显抑制作用，但不影响尿-酮-前列腺素F1崤懦隽浚嗖挥跋旒宄屎投园被砟蛩岬那宄把鏊鼗钚裕缘鄙鲅髁亢蜕鲂蚵斯式裘芤览涤谇傲邢偎厣傻纳龉芮岫人鸷牟耍媪炙峥赡苁瞧渌鸑SAID的安全替代品。另外对正在进行抗高血压治疗的病人，舒林酸亦是最合适的抗炎药，因为它不同于其他NSAID，和抗高血压药物很少发生相应作用。在有危险因素存在时，所有NSAID的副作用都相似，舒林酸和双水杨酸酯的优越性并不突出。因此有些作者认为当有肾脏危险因素存在时，应避免使用所有NSAID。五、其他副作用及其防治NSAID大多为有机酸，与血浆蛋白有高度结合力，从而增加药物在炎症部位的浓度而发挥作用。多数病人对NSAID均能耐受。但几乎无一种NSAID是安全的，主要毒性反应除胃肠道和肾脏方面外，尚有中枢神经系统、血液系统、皮肤和肝脏等副作用，这些副作用的发生常与剂量有关。少数病人发生过敏反应，如风疹、过敏性鼻炎、哮喘。这同使用剂量无关。这是由于前列腺素合成的减少，造成小血管和支气管痉挛所致。常见的中枢神经症状有嗜睡，神志恍惚，精神忧郁等。有报道布洛芬导致无菌性脑膜炎和吲哚美辛导致头痛。老年人应用吲哚美辛、萘普生、布洛芬可发生精神模糊。超剂量的阿司匹林可造成昏迷。阿司匹林还可致耳鸣，听力丧失。许多NSAID能抑制血小板环氧化酶的活性，阻断凝血恶烷的产生，从而减少血小板的粘附作用，使原有溃疡部位出血，这种作用在服用小于每日80mg的阿司匹林时更易发生。对正在抗凝治疗的病人应避免使用NSAID，因NSAID与血浆蛋白结合可替代华法林与蛋白结合的位点，从而增加华法林的抗凝效应。杭州消防医院：/浙江省消防总队医院：/手术前2周应停用阿司匹林，在必须使用NSAID时，可选用布洛芬、托美丁等，因它们在24小时内完全排出，且对血小板的凝集作用很小。NSAID对肝脏的毒性作用较小，但15%的病人有在服用NSAID后可有血清转氨酶水平升高，胆红素增多，凝血活酶时间延长，但严重的肝功损害少见，且停药后均可恢复正常。保泰松所致的肝细胞胆汁淤积和肉芽肿肝炎可以使某些病人致命。长期服用NSAID的病人可发生角膜沉积和视网膜病变，粒细胞缺乏、恶性贫血也有发生。六、NSAID的使用原则1剂量个体化。应明确即使按体重给药，仍可因个体差异而使血中药物浓度各不相同。应结合临床对不同病人选择不同剂量。老年人宜用半衰期短的药物。2中、小剂量NSAID有退热止痛作用，而大剂量才有抗炎作用。3通常选用一种NSAID，在足量使用23周后无效，则更换另一种，待有效后再逐渐减量。4不推荐同时使用两种NSAID，因为疗效不增加，而副作用增加。5在选用一系列NSAID后，如未出现有突出疗效，可选用便宜和安全的药物。6有23种胃肠道危险因素存在时，应加用预防溃疡病的药物。7具有一种肾脏危险因素时，选用合适的NSAID（如舒林酸），有两种以上肾脏危险因素时，避免使用NSAID。8用NSAID时，注意与其他药物的相互作用，如馐芴遄瓒霞量山档蚇SAID药效；应用抗凝剂时，避免同时服用阿司匹林；与洋地黄合用时，应注意防止洋地黄中毒。9必须明确，NSAID虽常作为治疗类风湿关节炎的一线药物，能减轻临床症状和某些体征，是由于其抗炎作用，但不能根治炎症，对类风湿关节炎的免疫病理机制无决定性影响，从而不能防止组织损伤、关节的破坏和畸形。其他非甾体类抗炎药是与激素相对而言的，这一类药物其化学结构中缺乏激素所具有的甾环，故而得名。它具有解热、镇痛和抗炎作用，是治疗风湿性疾病的一线药物。对于一些风湿性疾病，如早期类风湿关节炎、老年性关节炎及早期强直性脊柱炎等是首选药物。此类药物种类很多，目前最常用的有乙酰水杨酸(即阿司匹林)、消炎痛、布洛芬、芬必得、扶他林和奇诺力等。尽管这类药都是通过减少体内前列腺素的合成起作用，但各种药物之间还存在一些细微的差别，具体用什么，怎么用，还需要医生根据病人的具体情况进行指导。病人在应用非甾体类抗炎药过程中的一个常见的现象是，不少病人因害怕药物的副反应而不能连续服药，往往“三天打渔，两天晒网”，只在症状严重，疼痛不能忍受时才用药，因而影响疗效，病人产生“药物有无疗效”的疑问，应该指出的是：绝大部分非甾体类抗炎药都是比较安全的，只要遵嘱用药，均可获较好疗效。目前常用的非甾体类抗炎药很多，大致可分为以下几种：(1)水杨酸类：最常用的是乙酰水杨酸，即阿司匹林它的疗效比较肯定，但副作用也十分明显。阿司匹林的制剂目前多为肠溶片，用于解热镇痛时，一般每次0.30.5克，每日3次，饭后口服。用于抗风湿时，每日34次，每次 1.01.5克。要密切注意其副作用。(2)丙酸类：市场常见的品种有：布洛芬、芬必得、萘普生等。芬必得是布洛芬的缓释剂，该类药物不良反应较少，患者易于接收。萘普生的半衰期较长，为1416小时，每日服用12次即可。用法为：布洛芬每次0.40.6克，每日3次；芬必得每次0.30.6