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关注女性更年期北京协和医院 郁琦一、对更年期的认识 更年期是一种生理状态，生理状态不需要进行医疗干预和治疗。在从猿到人约 200 万年的进化历程中，几乎不存在绝经的现象。主要原因是现在人类寿命较长，长到卵巢的功能跟不上寿命的进程。所以，绝经在进化中被忽略。 1949 年人类平均寿命是 42 岁，只有平均寿命达到 70 岁后，绝经才是一个需要解决的问题。 在中国，绝经女性人数逐年增加。 1982 年中国绝经女性人数为 0.7 亿， 2008 年增加到 1.8 亿， 2014 年已达到 2.3 亿，这是一个庞大的人群。 二、与年龄、绝经相关的症状和疾病 更年期虽然不是一个明确的疾病，但是它是很多疾病的诱发因素，它是预防疾病的重要时刻。进入更年期后会出现各种紊乱，如月经紊乱、神经紊乱、血管紊乱等；另外，绝经后会有各种萎缩的问题，包括阴道萎缩、性欲减退、皮肤皱缩等。 65 岁以后，出现严重影响生活质量和生命健康的老年代谢性疾病，包括骨质疏松、动脉张硬化、冠心病和脑血管疾病。以骨质疏松为例， 70 80 岁的老年女性 80 有骨质疏松，而相应年龄的男性只有 20 有骨质疏松，原因是男性雄激素减退非常缓慢，而女性雌激素的消失则非常迅速和彻底。 幻灯 7 显示的是欧洲的统计资料，女性妇产科医生在绝经后使用激素补充治疗者达到 85 ，男性妇产科医生的妻子达到 80 ，女性全科医生约 60 ，而男性全科医生的妻子在 40 左右，缺乏医学背景者约为 32 。 2003 年，我们对北京协和医院员工的绝经人群进行了问卷调查，其中已绝经的 714 人中， 255 人在使用激素补充治疗，占全部员工的 35.7 ，妇产科员工使用激素补充治疗达 70 80 ，而妇科内分泌的医生们在绝经后使用激素补充治疗者接近 100 。 循证医学证明，激素补充治疗可以改善潮热、出汗症状，改善睡眠障碍，改善各种精神症状（如幻灯 9 所示）。 激素补充治疗还可以改善泌尿生殖道萎缩，降低骨折风险（如幻灯 10 所示）。 以冠心病为例，在绝经以前（ 55 岁前）女性患心血管疾病的风险非常低，而 55 岁后，心血管疾病在女性中的发生率逐渐增加， 65 岁后呈飞快的、直线式增长。 三、绝经女性发生心、脑血管疾病的危险因素 绝经女性发生心血管疾病的主要危险性因素包括：高血压、糖尿病、高血脂和体重指数超标，特别是腹部脂肪和内脏脂肪含量增加。这些因素与长期的雌激素缺乏有关。 （一）血压 女性在绝经后血压逐渐升高，增加心血管疾病的发生。血压只要稍微降低，就可大幅度地降低中风和冠心病的风险。 幻灯 15 第一行是没有进行激素补充治疗的自然状态，绝经前冠状动脉有正常的非、常好的切面， 55 60 岁动脉粥样硬化形成， 65 岁后形成附壁血栓，附壁血栓的形成是导致心脑血管疾病发生的重要前提。如果在早期开始激素补充治疗，控制血压、血糖、血脂在正常范围，则动脉粥样硬化等危险因素都会得到一定程度的阻碍，使得心血管系统更加健康。但是如果没有在早期进行激素补充治疗， 60 多岁后才补充雌激素，此时已形成的动脉粥样硬化和附壁血栓，即使补充雌激素也没有任何获益。 激素补充治疗可以改善几乎所有的与心血管系统疾病相关的重要指标，包括腹型肥胖、胰导素抵抗、低密度脂蛋白 / 高密度脂蛋白比值、脂蛋白 A 、纤维蛋白原和血小板活性因子 E 等，能有效预防心血管疾病。 （二）老年痴呆 老年痴呆发生高峰是 90 岁后， 90 岁左右女性老年痴呆发生率约为男性的 5 6 倍，在这种情况下，再应用激素补充治疗小于 3 年，可略微降低老年痴呆的风险，如果使用 3 10 年，老年痴呆风险明显下降，如果要使女性老年痴呆发生率下降到与男性相同水平，需要给予激素补充治疗 10 年以上。 对于年龄 60 岁，且无心血管系统疾病，有绝经相关症状的妇女，在围绝经期尽早使用激素补充治疗，可以降低风险，增加获益；相反，在老年妇女中使用，特别是超过 60 岁的妇女，激素补充治疗会增加心血管疾病的发生率和死亡率。 四、潜力治疗窗 “潜力治疗窗”内使用激素补充治疗带来的获益包括预防雌激素水平下降导致的骨质疏松，降低心血管疾病的发生率和死亡率。 幻灯 19 显示的 DOPS 研究，是丹麦进行的针对围绝经期妇女开始激素补充治疗的研究。这是一个最典型的从绝经早期窗口期开始激素补充治疗的随机对照试验。 50 岁左右开始激素补充治疗， 10 年后因心血管疾病死亡的人数，激素补充治疗组是 15 个，而对照组是 26 个，心衰的发生率是 1 ： 7 ，心梗的发生率是 1:4 ，乳腺癌激素补充治疗组是 10 例，而对照组是 17 例（如幻灯 20 所示）。 16 年后再次总结资料，激素补充治疗组与对照组的死亡率之比是 27 ： 40 、心衰之比是 3 ： 8 、心梗之比是 5 ： 11 、乳腺癌是 24 ： 26 。 PPT22 显示的是 meta 分析结果，共荟萃 23 项随机对照研究的结果，由此可以看出窗口期的重要意义， 60 岁以下开始激素补充治疗，可降低心血管事件的发生率。 在女性中，阿司匹林可降低缺血性中风的发生，但出血性中风、心梗及总死亡率并无显著降低（如幻灯 23 表格所示）。 他汀类降脂药对心血管疾病的预防效果不如激素治疗，他汀可以降低 21% 心血管疾病的风险，而激素补充治疗可降低 32% 心血管疾病风险。 从总体死亡率来看， 23 项随机对照研究的荟萃分析可以看出，在使用激素补充治疗，尤其是 60 岁前使用激素补充治疗的人群中，总体死亡率、全因死亡率可下降 40% 。 五、激素补充治疗与生活质量 从生活质量来看，激素补充治疗改善生活质量的效果至今没有任何其它治疗方法可比拟。在美国，激素补充治疗增加一个健康生存年的花费约为 2438 美金，而应用降压药改善健康生存年的花费可能高达 2 万 5 万美金 / 年。 如果在激素补充治疗过程中，加用孕激素，那么子宫内膜病变的风险不会高于安慰剂。绝经后激素治疗中孕激素应用的主要指征是对抗雌激素，从而保护内膜。在雌激素持续用药的情况下，孕激素应持续或周期性添加，如每月给予 10 14 天。 中国是一个乳腺癌发生率极低的国家和种族，发病率约为日本的一半，略高于泰国。激素补充治疗所带来的乳腺癌风险与不良生活方式相比是非常小的。连续使用 15 年安宫黄体酮治疗所增加乳腺癌的风险，仅为每天饮酒导致乳腺癌风险的一半，远远低于体重增加、不锻炼增加乳腺的风险。 因此，国际绝经学会认为，关于激素补充治疗与乳腺癌的关系仍有争论。目前可以肯定的是激素补充治疗对乳腺癌的可能风险很小（小于 0.1%/ 年）。来自 WHI 的随机对照数据显示，初次使用激素补充治疗的患者中在 5 7 年内不会增加乳腺癌风险。 WHI 研究将入组人群分为 3 个组：一组用安慰剂，第二组是有子宫、采用雌激素 + 孕激素 + 安宫黄体酮，第三组是无子宫、单用雌激素。经过 9 年的观察，单用雌激素组乳腺癌的发病率低于安慰剂组，说明单用雌激素不增加乳腺癌。加用安宫黄体酮组， 5 年内乳腺癌的发生率没有增加，而 5 年后开始逐渐增加，所以使用安宫黄体酮 5 年内是安全的。 现在研究热点集中在孕激素，我们发现了一些对乳腺影响较小或不增加乳腺风险的孕激素，比如屈螺酮。治疗剂量下的屈螺酮不刺激乳腺增生，如幻灯 36 图示。 通过队列研究发现天然孕激素不增加乳腺癌风险，如幻灯 37 图示。 随机对照研究，发现替勃龙有降低乳腺癌发生风险的作用，如幻灯 38 表格所示。 在 7 组平行的随机双盲对照研究中， 6 组使用了不同剂量的雌激素和孕激素， 1 组是安慰剂， 1 年后随访发现，体重增加最多的是安慰剂组，所以绝经是一个增加体重的高危因素，而使用激素补充治疗可以减缓，如幻灯 39 所示。 替勃龙含有雄激素活性，很多人认为可能会造成体重增加。但从幻灯 40 所示的研究中可以看出，用药组 1 年后体重增加 0.3 公斤，而安慰剂组增加约 2 公斤。说明体重的增加与年龄增长、缺乏雌激素以及绝经本身有密切关系。 总之，激素补充治疗可以调整月经，缓解更年期症状，改善泌尿系统萎缩，防止骨折。早期使用，可以预防心血管疾病和老年痴呆，益处非常明确。药物治疗可以使乳腺癌的风险最小化，不会增加体重，总体来说利大于弊。 激素补充治疗面临的最大的两个风险因素乳腺癌和血栓，在中国人中发生率较低，因此，中国人是世界上最适合接受激素补充治疗的一个种族。 六、激素补充治疗的特点 激素补充治疗所补充的雌激素水平非常低，相当于早卵胞期的雌激素水平，远远低于排卵前和黄体期的雌激素水平。所给的雌激素是每日恒定剂量。 七、激素补充治疗的禁忌证 （一）已知或怀疑妊娠 （二）原因不明的阴道出血 （三）已知或怀疑患有乳腺癌 （四）已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤 （五）患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（最近 6 个月内） （六）严重肝肾功能障碍 （七）血卟啉症、耳硬化症 （八）脑膜瘤（禁用孕激素） 八、激素补充治疗慎用情况 （一）子宫肌瘤 （二）子宫内膜异位症 （三）子宫内膜增生史 （四）尚未控制的糖尿病及严重高血压 （五）有血栓形成倾向 （六）胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症 （七）系统性红斑狼疮 （八）乳腺良性疾病 （九）乳腺癌家族史 九、各种激素补充治疗方案的示意图 幻灯 46 显示的是各种激素补充治疗方案的示意图，包括： （一）序贯法 雌激素连续应用不停药，孕激素间断服用，可来月经。 （二）周期法 类似人工周期，来月经。 （三）连续联合法 每天用雌激素和孕激素，不来月经。 （四）单用雌激素 只能用于子宫切除者。 （五）孕激素定期撤退 适用于未绝经期，只缺乏孕激素不缺雌激素的人群。 十、非激素类控制绝经相关症状药物适用人群 （一）绝经过渡期