滤泡性淋巴瘤的规范化治疗ppt课件

滤泡性淋巴瘤的规范化治疗,P-MAR-2015.05-037ValidUntil2017.05,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,上海罗氏制药有限公司地址：上海市浦东新区龙东大道1100号,FL概述预后指数一线治疗挽救治疗观察等待合并乙肝患者治疗,概述,滤泡性淋巴瘤(FL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的一种常见类型,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.,FL的流行病学,1HMRN2004-122HMRN年龄和性别比例(2001年英国人口调查)3每年年龄标准化率(欧洲),/statistics/incidence,FL诊断时年龄分布,/statistics/incidence,1-2级FL的临床特征,年龄：中位60岁1临床表现1无痛性缓慢的外周淋巴结肿大，部分患者可有淋巴结时大时小现象(WaxedandWaned)常侵犯骨髓B症状和LDH升高少见典型的免疫组化标记为CD20+、CD23+/-、CD10+、CD43-、Bcl-2+、Bcl-6+、CD5-、CCND1-，部分病例可以出现Bcl-2-或CD10-2遗传学异常可有Bcl-2重排2t(14;18)：85%1,FreedmanA,etal.AmJHematol2014;89(4):429-36.中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.,滤泡性淋巴瘤WHO分级,根据每高倍视野*(HP)中中心母细胞的数量将滤泡性淋巴瘤(FL)分为三级,滤泡1级、2级、3a级临床表现为惰性，滤泡3b级为侵袭性,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.,*高倍视野:10 x目镜+40 x物镜，总放大倍数为400倍,FL的生物学异质性,SalaverriaI,etal.BestPractResClinHaematol2011;24(2):111-9.,1-2,3A,3B级FL的生存情况,一项回顾性分析评估505例不同等级FL患者(根据2008年WHO分类进行分级诊断)的临床差异，345例患者为1-2级FL，94例3A级，23例3B级，另外43例患者含DLBCL，中位随访10年,多因素分析显示：1-2级与3A级FL的OS相似HR=0.7(0.5-1.0),P=0.073B级FL患者OS显著低于1-3A级HR=2.2(1.2-3.9),P=0.008,WahlinBE,etal.BrJHaematol2012;156(2):225-33.,AnnArbor分期,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.,所有分期，可分为AB亚组，A组为无症状，B组为原因不明的发热(38oC)，盗汗，6个月内体重减少10%，即B症状,FL分期分布情况,大部分患者在诊断时即为晚期(III-IV期)，仅近30%左右的患者为早期(I-II期),Patientsageandtreatmentforhaematologicalmalignancy:areportfromtheHaematologicalMalignancyResearchNetwork(HMRN)June2014,英国HMRN对849例FL患者的AnnArbor分期进行分析,I、II期FL具有可治愈性,局限期FL患者具有治愈可能一项回顾性分析评估106例I-II期1-2级FL患者接受放疗或放化疗的长期转归，中位随访12年，患者中位生存19年，10年OS率为75%，10年FFTF率为46%1一项FL患者的流行病学研究，统计了SEER数据库6568例I-II期1-2级FL患者的数据2,GuadagnoloBA,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys2006;64:928-934.PughTJ,etal.Cancer2010;116:3843-3851.,FFTF：无治疗失败；DDS：疾病特异性生存,滤泡性淋巴瘤国际预后指数FLIPI-1和FLIPI-2,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-HodgkinsLymphomas,version5,2014.,根据危险因素数量0-1个为低危；2个为中危；3个为高危,Index(FLIPI)ortheFLIPI2(Table2).2,3TheFLIPIisaprognosticindexthatwasdevelopedinpatientstreatedinthepre-rituximabera,whichcanassignapatientintooverallsurvival(OS)riskgroupsatthetimeofdiagnosis.FLIPI2wasdevelopedinthepost-rituximabera,specificallyinhigh-tumor-burden(HTB)patients,andisprognosticforprogression-freesurvival(PFS).,滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI-1),一项国际性研究旨在收集大量FL患者的临床特征数据以探索FL的预后指标，共4167例来自27个中心或研究组的FL患者数据被纳入，生存者中位随访7.5年,1795例患者的Cox回归分析结果：组成FLIPI的5个预后因素,LDH：乳酸脱氢酶；ULN：正常值上限Solal-CelignyP,etal.Blood2004;104:1258-1265.,FLIPI-1的局限性,回顾性研究1中位年龄56岁，年龄60岁仅占37%，低于FL中位年龄2没有纳入其他新发现的预后因素1研究终点为OS，而对于预后的评估可能PFS更合适15个预后因素危险比不相同2来源于美罗华治疗时代前1,FedericoM,etal.JClinOncol2009;27:4555-4562Solal-CelignyP,etal.Blood2004;104:1258-1265.,滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI-2),F2研究：验证前瞻性的数据数据并加入FLIPI1未使用的预后参数是否能找到更准确的FL预后评分，研究以PFS作为研究终点2003年1月-2005年5月间新诊断为FL并接受抗淋巴瘤治疗的942例患者被纳入，中位随访38个月,FedericoM,etal.JClinOncol2009;27:4555-4562,滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI-2)与生存,FedericoM,etal.JClinOncol2009;27:4555-4562.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-HodgkinsLymphomas,version5,2014.,对于接受利妥昔单抗为基础的方案治疗的患者，FLIPI-2有助于对其进行预后评估FLIPI-1和FLIPI-2均可预测预后，但是这些指数评分尚未用于治疗方案的选择2,FL预后因素,FL国际预后指数(FLIPI)强有力的预后判断工具GELF肿瘤负荷标准由滤泡性淋巴瘤研究组(GELF)提出的一系列标准，符合其中一项即可视为肿瘤负荷较高，该标准在较大程度上与治疗指征一致其他FL预后因素,GELF肿瘤负荷标准(满足一条即可判断为具有较高肿瘤负荷),NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-HodgkinsLymphomas,version5,2014.,GELF肿瘤负荷标准提供了有用的预后信息，可用于指导治疗决策由滤泡性淋巴瘤研究组(GELF)提出的一系列标准，符合其中一项即可视为肿瘤负荷较高，该标准在较大程度上与治疗指征一致,高肿瘤负荷与OS减低相关,一项前瞻性随机临床研究评估193例低肿瘤负荷FL患者接受口服烷化剂泼尼莫司汀(n=64)、干扰素-2b(n=63)以及无初始治疗(n=66)三种治疗方案的结果，并与339例高肿瘤负荷的患者进行比较中位随访45个月，主要终点：OS；次要终点：FFTF,BriceP,etal.JClinOncol1997;15:11101117.,FL的一线治疗策略,晚期患者的治疗（有治疗指征）,晚期患者的治疗指征,对于II期伴有腹部包块和III-IV期滤泡性淋巴瘤患者，NCCN和中国指南给出的治疗指征如下,中华医学会血液学分会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.,以上治疗指征中的任意一项时建议给予治疗,ESMO指南指出：晚期FL患者的治疗仅当有症状时才开始，包括B症状，造血系统损伤，包块疾病，重要器官损害，腹水，胸腔积液，或快速肿瘤进展,M39021研究：R-CVPvsCVP治疗FL患者,中位随访时间：53个月主要终点：TTF次要终点：TTP，反应率、总生存、反应时间、至下次抗淋巴瘤治疗时间、DFS,M39021研究设计(R-CVPvsCVP),MarcusR,etal.JClinOncol2008;26:4579-4586.,分层：IPI评分(0/1vs2/3),专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,M39021研究证实利妥昔单抗联合CVP治疗FL患者总有效率明显提高,患者比例,MarcusR,etal.Blood2005;105(4):1417-23.MarcusR,etal.JClinOncol2008;26:4579-4586.,P0.0001,P0.0001,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,M39021研究证实利妥昔单抗联合CVP治疗FL患者中位TTP显著延长,MarcusR,etal.Blood2005;105(4):1417-23.MarcusR,etal.JClinOncol2008;26:4579-4586.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,M39021研究证实：利妥昔单抗联合CVP使FL患者4年OS达到83%,中位OS未达到，4年的OS已有显著性差异(P=0.0290)。,MarcusR,etal.JClinOncol2008;26:4579-4586.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,小结,前瞻性研究已证实了利妥昔单抗联合化疗治疗晚期FL患者的ORR，TTP，OS获益,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,复发/难治FL的挽救治疗,FL复发难治的高危因素挽救治疗目的及指南推荐挽救治疗的药物选择转化FL的治疗,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,利妥昔单抗抵抗FL发生率以及高危因素,回顾性分析：含利妥昔单抗的化疗方案诱导耐药FL发生率约为16.7%其他化疗方案治疗后耐药FL的发生率约为17%利妥昔抵抗FL的高危因素高FLIPI评分，高血清LDH，分期III-IV期，累及淋巴结数大于4只有高FLIPI评分在多因素分析中显示有独立预测意义,LeeMozessohn,etal.Leukemia55(11):25022507,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,利妥昔抵抗FLCD20表达的变化,CD20在FL初始耐药、多次复发、疾病进展患者中明显降低,HiroakiMiyoshi,etal.CancerScience,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,复发/难治FL的挽救治疗,FL复发难治的高危因素挽救治疗目的及指南推荐挽救治疗的药物选择转化FL的治疗,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,FL患者：随着每一次的复发生存期的缩短,JohnsonPW,etal.JClinOncol1995;13;140-147,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,早期治疗失败的患者预后更差,FL2000研究中复发患者,LeGouilS,etal.Hematologica.2011;96(8):1128-1135.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,挽救治疗方案的基本原则,复发、难治性FL患者的标准治疗尚未完全统一挽救治疗方案的选择取决于：既往方案的疗效缓解时间患者年龄（65岁为Cut-off）身体状态复发时的病理类型治疗目标复发时再次病理学诊断：病变活检/粗针穿刺，排除转化,中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,复发、难治FL挽救治疗的目的,主要根据：-既往的治疗方案-年龄、一般状况-既往缓解的时间复发FL治疗的主要目的：-尽可能维持PFS-预防弥漫大B细胞淋巴瘤的转化-尽可能降低治疗相关毒性,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,中国指南对复发难治FL挽救治疗的推荐,中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版)挽救化疗方案可选的方案包括CHOP方案、氟达拉滨为基础的方案、CVP方案、放射免疫治疗等,中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-HodgkinsLymphomas,version5,2014.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.,NCCN指南：复发难治FL的治疗策略,NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-HodgkinsLymphomas,version5,2014.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,ESMO指南：复发难治FL治疗的推荐,根据肿瘤负荷以及治疗指征对患者分层肿瘤负荷低、无症状则采取观察等待挽救治疗的选择应根据既往治疗的疗效：早期复发（132另一项回顾性研究分析了临床疑似转化的28例惰性淋巴瘤，对于SUVmax14的患者，PET-CT检测的特异性为93.9%，敏感性为95.3%3,BarringtonSF,etal.JClinOncol2014;32(27):3048-58.NoyA,etal.AnnOncol2009;20(3):508-12.Bodet-MilinC,etal.Haematologica2008;93(3):471-2.,PET-CT的作用,对于倾向于局限性病变的患者，PET扫描可能有助于确定隐匿的病变部位或是否有组织学转化PET不能代替可以对诊断进行验证的组织学检查；但是，如果有的部位有异常高FDG亲和性，那么这些部位最有可能发生了转化,PET显示髂肌部位弥漫性的高摄取,PET冠状面最大强度投影图像,右髂肌CT引导下经皮肺穿刺活检发现大B细胞的增殖,UniM,etal.IntJClinExpPathol2013;7(1):402-6.,t-FL的临床诊断,转化型FL的病理诊断具有一定的困难，当患者无法获得病理证实，但符合以下临床特征，也可临床诊断为t-FL,CasuloC,etal.Blood2015;125(1):40-47.,t-FL的临床诊断,一项回顾性研究分析了1986-2001年BCCancerAgencyLymphoidCancerDatabase的600例新诊断的FL患者以评估患者发生的风险，患者通过活检确诊转化，如果活检不可行，则临床诊断转化中位随访111个月，170例(28%)患者诊断为转化，中位至转化时间为40个月，其中107例病理活检诊断，63例患者临床诊断，患者生存情况相似,Al-TourahAJ,etal.JClinOncol2008;26(32):5165-9.,临床诊断须符合一下临床表现中的至少一项：LDH突然升高2ULN；临床或影像学发现与疾病发展不协调的局部淋巴结快速肿大；新的结外部(如肝，骨，肌肉，脑)侵犯；新的B症状；新发的高钙血症,中位生存：16vs20个月,t-FL的高危因素,FLIPI以及IPI高评分是FL转化的可靠预测指标，FLIPI以及IPI评分系统的各临床因素也都与转化有关，包括年龄以及LDH1,CasuloC,etal.Blood2015;125(1):40-47.MontotoS,etal.JClinOncol2007;25(17):2426-33.,一项回顾性研究分析了1972-1999年StBartholomewsHospital诊断的325例FL患者评估转化的发生率以及临床表现。中位随访15年，88例患者活检证实为转化。研究对转化的危险因素进行单因素分析，结果显示FLIPI和IPI评分高的患者转化风险更高。2,t-FL的预后,虽然FL的病程可长达10年，但由惰性转化为侵袭性后预后情况不佳，大多研究报道转化后的中位生存在2.5-2年，且初始治疗后达CR的患者生存优于未达CR的患者其他与FL患者后OS更好有关的因素包括：局限期疾病，体能状态良好，LDH正常，无B症状，转化前未经治疗，复发次数少,LossosIS,GascoyneRD.BestPractResClinHaematol2011;24(2):147-63.,T-FL的治疗,关于转化型FL的治疗，目前缺乏前瞻性随机临床研究，没有标准的治疗方案，主要的治疗方法包括：,CasuloC,etal.Blood2015;125(1):40-47.,含利妥昔单抗的免疫化疗方案显著改善局限期t-FL患者生存,局限期FL患者转化后接受含利妥昔单抗治疗方案显著改善患者PFS和OS,BainsP,etal.AnnOncol2013;24(2):428-32.,一项回顾性研究评估在BCCA接受(治愈性)放疗的237例局限期FL患者的转化风险以及转化后的生存。中位随访7.4年，共34例患者发生转化。其中29例患者接受治愈性治疗，包括R-CHOP(n=16)，非含利妥昔单抗方案(CHOP或CHOP样)(n=11)，二线方案(GDP或ICE联合HDC-ASCT)(n=2)；另外5例患者接受姑息治疗。,87%,38.5%,T-FL患者接受R-CHOP治疗总生存与单纯DLBCL患者相似,发生转化的FL患者接受R-CHOP治疗与单纯DLBCL患者接受R-CHOP治疗的OS相似,LinkBK,etal.JClinOncol2013;31(26):3272-3278.,一项前瞻性观察性研究评估利妥昔单抗时代FL患者中转化的发生率以及治疗结果，研究纳入631例新诊断的1-3a级FL患者，中位随访60个月，60例患者发生转化。转化后59%的患者接受R-CHOP或类似治疗，接受R-CHOP治疗的患者与接受R-CHOP治疗的DLBCL患者的OS相似。,放射免疫治疗,放射免疫疗法(RIT)指放射性同位素131I托西莫单抗(Bexxar）或90Y替伊莫单抗(Zevalin)与单克隆抗体结合的治疗手段，且耐受性良好，有望在转化型FL中应用对于转化型FL患者，RIT治疗后39%-71%的患者达到缓解，最多50%的患者可以达到CR,KaminskiMS,etal.JClinOncol2001;19(19):3918-28.VoseJM,etal.JClinOncol2000;18:1316-23.DaviesAJ,etal.JClinOncol2004;22:1469-79.,WitzigTE,JClinOncol2002;20(10):2453-63.ZelenetzA,etal.Blood2002;100:357a.,新药：来那度胺以及新靶点的抑制剂,由于临床研究中都排除了转化型FL患者，因此这一领域新药研究数据较少有2期研究报道免疫调节药物来那度胺治疗转化型FL患者ORR达57，中位缓解持续时间超过1年，中位PFS为7.7个月2其他新靶点的抑制剂，如AuroraA激酶抑制剂(alisertib)，BTK抑制剂(ibrutinib)，PI3K抑制剂(idelalisib)以及BCL2抑制剂(GDC-0199/ABT199)，目前正在惰性和侵袭性淋巴瘤患者进行研究，是转化型FL患者潜在的治疗药物PD-1是B7受体家族中的一员，作为免疫检查点调节剂；一项临床研究评估Pidilizumab(一种抗PD-1的单克隆抗体)在DLBCL患者ASCT后使用的疗效，患者包含了转化型FL患者3,CasuloC,etal.Blood2015;125(1):40-47.CzuczmanMS,etal.BrJHaematol2011;154(4):477-481.ArmandP,etal.JClinOncol.2013;31(33):4199-4206.,NCCN指南对转化为DLBCL的治疗方案推荐,NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-HodgkinsLymphomas,version1,2015.,中国FL诊断与治疗指南对t-FL治疗的推荐,目前对于转化性FL患者尚无标准的治疗措施，可采用转化后的侵袭性淋巴瘤的治疗方案,既往只接受过温和化疗或未接受过化疗,既往已接受多种化疗方案反复强烈治疗,蒽环类为基础的联合化疗放疗,化疗利妥昔单抗,新药临床试验,IFRT,其他化疗方案,应考虑造血干细胞移植，特别ASCT，少数高选择的患者可尝试allo-HSCT,化疗敏感再次缓解,中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).,FL“WatchandWait”策略的演变及未来趋势及疑惑,P-MAR-2015.03-023ValidUntil2017.03,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,低肿瘤负荷无症状FL患者的定义,目前，主要根据GELF肿瘤负荷标准定义低肿瘤负荷无症状FL患者：不包括以下其中任何一条的未经治疗的FL患者1,RuedaA,etal.BMCCancer2012;12:210.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-HodgkinsLymphomas,version1,2015.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,低肿瘤负荷无症状FL患者的治疗策略,DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-HodgkinsLymphomas,version1,2015.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,“WatchandWait”策略的演变,PortlockCS,RosenbergSA.AnnInternMed1979;90:10-13.HorningSJ,RosenbergSA.NEnglJMed1984;311:1471-1475.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,“WatchandWait”策略的提出,为了分析无症状惰性NHL患者是否需要初始治疗，一项回顾性研究分析了Stanford医学中心的2组患者：延迟治疗组(n=44)，无症状患者未接受初始治疗以及初始治疗组(n=112)，参加前瞻性的随机临床研究的初治患者,PortlockCS,RosenbergSA.AnnInternMed1979;90:10-13.,44例延迟初始治疗的患者，中位生存时间为121个月，中位至治疗初始的时间为31个月，19例患者3-104个月无需治疗4年时，延迟治疗组(n=44)患者生存比例与初始治疗组(n=112)患者相似(77.3%vs83.2%P=0.60),严密的观察且不接受初始治疗是晚期NHL无症状的患者合理的治疗选择,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,“WatchandWait”策略的提出,一项回顾性研究评估1963年-1984年83例晚期低度恶性NHL患者无初始治疗的生存中位随访50个月，5年生存率为82%，10年生存率为73%，中位生存时间为11年；51例患者由于疾病进展需要接受初始治疗，中位至治疗初始时间为3年,HorningSJ,RosenbergSA.NEnglJMed1984;311:1471-1475.,19%的患者发生组织学转化，而另外131例接受初始治疗的患者中23%发生组织学转化，两组患者中位至转化时间也相似(57个月vs54个月),组织学转化发生率以及中位至转化时间都不受治疗初始的时间影响,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,“WatchandWait”策略的演变,PortlockCS,RosenbergSA.AnnInternMed1979;90:10-13.HorningSJ,RosenbergSA.NEnglJMed1984;311:1471-1475.YoungRC,etal.SeminHematol1988;25(suppl2):11-16.RuedaA,etal.BMCCancer2012;12:210.,BriceP,etal.JClinOncol1997;15(3):11101117.ArdeshnaKM,etal.Lancet2003;362(9383):516-522.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,“WatchandWait”vs化疗vs干扰素,一项开放III期随机研究入组193例患者比较延迟治疗直至临床出现进展，立即口服烷化剂治疗或生物反应调节剂治疗(干扰素)三种治疗策略治疗低肿瘤负荷的FL患者的疗效中位随访45个月，三种治疗策略FFT、FFTF相似，5年OS率也相似,BriceP,etal.JClinOncol1997;15(3):11101117.,无治疗，无治疗失败,组1：W362(9383):516-522.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,“WatchandWait”策略的演变,PortlockCS,RosenbergSA.AnnInternMed1979;90:10-13.HorningSJ,RosenbergSA.NEnglJMed1984;311:1471-1475.YoungRC,etal.SeminHematol1988;25(suppl2):11-16.GantiA,etal.Oncology2005;19:213-228;discussion228,233-236,239.,RuedaA,etal.BMCCancer2012;12:210.BriceP,etal.JClinOncol1997;15(3):11101117.ArdeshnaKM,etal.Lancet2003;362(9383):516-522.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,利妥昔单抗时代对“WatchandWait”的挑战,基于目前的数据，是否需要改变“WatchandWait”这一治疗模式？Ardeshnaetal的研究中随访时间较短，早期利妥昔单抗干预的长期结果还未知，研究中1个组涉及到早期治疗的开始，所选择的终点还是颇具争议需要长期随访来评估利妥昔单抗早期治疗是否会损害后续免疫化疗缓解需要改变“WatchandWait”治疗策略的主要理由：患者需要克服由于身患恶性肿瘤但未接受治疗而产生的焦虑，由此“Watchandwait”常被称为“watchandworry”,ArdeshnaKM,etal.LancetOncol2014;15(4):424-35.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,利妥昔单抗时代，早期干预治疗患者居多,一项入组2728例新诊断的美国FL患者的大型前瞻性观察性研究评估了单克隆抗体治疗时代FL初始治疗的方案1815例III-IV期FL患者中，初始采取观察的患者仅14.5%，大部分患者采取早期干预治疗,其中60%采用R-CHOP,FriedbergJW,etal.JClinOncol2009;27:1202-1208.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,利妥昔单抗时代“WatchandWait”的优劣势,无急性毒性事件,无严重的晚期毒性作用(即骨髓增生异常),避免交叉耐药,疾病相关严重并发症的风险,首个治疗周期获得显著疗效的几率降低,疾病转化为侵袭性的风险增加,未接受治疗带来的焦虑,RuedaA,etal.BMCCancer2012;12:210.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,利妥昔单抗作为无症状晚期FL患者的初始治疗仍有疑惑,HiddemannW,ChesonBD.Leukemia2014;28(7):1388-95.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,F2：W30(31):3848-53.,TLT：淋巴瘤治疗初始,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,一项以人群为基础的回顾性研究入组LYFO注册中心的286例晚期FL患者评估初始Watchand