药物警戒快讯9.doc

药物警戒快讯2007年7月20日第9期（总第40期）内容提要欧盟限制吡罗昔康的使用英国更新含钆造影剂的安全信息美国警告慎用多粘菌素M喷雾剂美国修改轮状病毒疫苗说明书国家药品不良反应监测中心国家食品药品监督管理局药品评价中心欧盟限制吡罗昔康的使用2007年6月25日，欧洲药品管理局（EMEA）发布有关限制使用含吡罗昔康产品的公告。吡罗昔康（piroxicam，别名：炎痛喜康）是一种非选择性非甾体抗炎药（NSAID），在欧洲批准的适应症包括：急性痛风、原发性痛经、术后疼痛、牙科治疗；缓解急性上呼吸道感染引起的发热和疼痛；急性肌肉与骨骼系统疾病（如粘液囊炎和腱炎）；急性创伤后治疗；神经根痛等。自选择性NSAID （如万络、西乐葆）暴露出心血管安全性问题后，20052006年间，EMEA对非选择性NSAID的心血管安全性也进行了评估，结果认为：不能排除非选择性NSAID与血栓事件绝对风险的小幅升高有关，尤其是高剂量和长期使用；但非选择性NSAID的总体效益仍大于风险。除此之外，EMEA还特别关注了吡罗昔康的安全性，并于2006年9月启动了对该产品的风险/效益评估程序，因为EMEA发现吡罗昔康的胃肠道和皮肤系统的安全性较同类其他产品低。（参见药物警戒快讯2006年13期）通过对已有证据的评估，EMEA的人用医药产品委员会（CHMP）得出以下结论，认为吡罗昔康:l 不应再用于急性疼痛和炎症的治疗；l 仍可用于骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎症状的缓解治疗；l 不作为一线药品使用；l 使用剂量应限制在每天不超过20mg；l 只能在有治疗慢性疼痛和炎症经验的医生指导下使用。另外，CHMP建议增加一些新的禁忌和警告，具体内容将在EMEA有关吡罗昔康的问答（http:/www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/piroxicam_26457807en.pdf）中阐述。EMEA同时还强调，局部使用的吡罗昔康产品不受此限制。CHMP的这些建议将被提交至欧盟委员会，并通过采取相应法规措施在所有欧盟成员国执行。（EMEA网站）u 编者提示：1、国内吡罗昔康适应症包括：多种关节炎及非关节炎性软组织风湿病变，缓解疼痛和肿胀，还用于急性痛风的对症治疗。常规剂量：口服给药治疗关节炎20mg/日，治疗急性痛风40mg/日；肌内注射1020mg/日。（据2006年版药物临床信息参考）2、检索国家中心病例报告数据库，共有吡罗昔康不良反应报告 571例。主要不良反应为胃肠道反应，其他包括头晕、头痛、耳鸣、失眠、皮疹、瘙痒、过敏样反应、水肿、肾功能异常、血尿等。严重胃肠道和皮肤反应有：胃肠道出血、溃疡、穿孔，大疱性红斑、多形性红斑、单纯疱疹、脱皮渗出等。无死亡报告。英国更新含钆造影剂的安全信息2007年6月26日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布了更新的含钆类磁共振成像造影剂（以下简称“含钆造影剂”）的安全性信息，认为除了欧乃影外，马根维显也与肾源性系统纤维化发生风险升高有关，并限制其用于严重肾功能不全患者。肾源性系统纤维化（NSF）又称肾源性纤维性皮肤病，是一种罕见的疾病，可导致皮肤和结缔组织纤维化，引起关节活动障碍，并可影响身体其他器官，甚至引起死亡。NSF只在肾功能不全患者中发生，正常肾功能患者中未见此报告。2006年首次将NSF疾病与含钆造影剂欧乃影（钆双铵）联系起来。2007年2月，英国人用药品委员会（CHM）和欧洲药物警戒工作组（PhVWP）建议欧乃影不用于严重肾功能损害患者和已经进行或准备进行肝移植手术的患者。一项对于新数据的评估显示，马根维显（钆喷酸葡胺）也与NSF发生风险的升高有关。CHM与PhVWP建议马根维显也不能用于严重肾损害患者。目前英国有8种含钆造影剂被批准（详见下表），OptiMARK未在欧盟获准，但在美国上市。含钆造影剂引发NSF的机制正在调查中。严重肾功能不全患者发生NSF的风险升高是因为他们在体内消除造影剂的时间较正常肾功能患者要长。钆离子（Gd3）可能通过与体内离子（如锌、铁、钙、镁）的金属交换反应从含钆造影剂的螯合物中释放出来。自由钆离子能在组织和器官中蓄积而引起纤维化，导致NSF。目前的证据表明，发生NSF的风险与含钆造影剂理化性质有关。不同的理化特性可影响它们释放钆离子的程度和药代动力学性质。欧乃影和OptiMARK不带电荷，为线性螯合物，释放钆离子的可能性高，发生NSF的风险最高；环行结构的造影剂释放钆离子的程度最低；介于两者之间的是那些携带电荷并有线性结构的造影剂。化学结构商品名通用名排泄途径蛋白结合NSF报告非离子线型欧乃影 Omniscan钆双铵 gadodiamide肾无有OptiMARK钆弗塞胺gadoversetamide肾无有离子线型马根维显Magnevist钆喷酸葡胺gadopentetate dimeglumine肾无有莫迪司MultiHance钆贝葡胺gadobenate dimeglumine97肾3胆汁5%有Primovist钆塞酸二钠盐gadoxetic acid disodium salt50肾50胆汁85%无非离子环型ProHance钆特醇gadoteridol肾无无Gadovist钆布醇gadobutrol肾无无离子环型多它灵Dotarem钆特酸葡甲胺gadoterate meglumine肾无无 至今全球范围内已有180例与欧乃影、78例与马根维显相关的NSF报告。仅有1例合并使用欧乃影和莫迪司（MultiHance）的报告。在美国有与OptiMARK相关的NSF报告。CHM与PhVWP将继续评估其他含钆造影剂的安全性问题，及时发布更新的信息。此外，MHRA发布了给医疗卫生人员的一封信，公布了CHM与PhVWP推荐的对含钆造影剂应采取的措施：l 严重肾功能不全的患者（即肾小球滤过率GFR或估计肾小球滤过率eGFR 30mL/min/1.73m2）或已经或正在等待进行肝移植的肾功能障碍患者禁止使用欧乃影。l 严重肾功能不全的患者（即GFR或eGFR30mL/min/1.73m2）禁止使用马根维显。中度肾功能损害（即GFR或eGFR 3059mL/min/1.73m2）及1岁以下新生儿和婴儿应慎用马根维显。l 对于所有患者，尤其是大于65岁的老年患者，在使用含钆造影剂前应检查肾功能（了解病史或实验室检查）。l 对于最近正在进行血液透析的患者，使用含钆造影剂后立即进行血液透析对于消除体内造影剂可能有帮助。然而，没有证据表明血液透析对预防和治疗NSF有效。l 严重肾功能不全的患者（GFR或eGFR 30mL/min/1.73m2)使用其他含钆造影剂也应谨慎考虑。（MHRA网站）美国警告慎用多粘菌素M喷雾剂2007年6月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）接到报告，一名囊性纤维化（CF）患者因使用喷雾器服用药房配制的多粘菌素M（Colistimethat，Coly-Mycin M）而致死。喷雾器是一种将液体药物转化为喷雾的装置，患者可以利用喷雾器直接将药物吸入肺中。CF患者通常都会使用喷雾器，该患者所服用的就是药房配制好的多粘菌素M液体喷雾剂。多粘菌素M是经FDA批准的仅用于静脉或肌内注射的药品，但FDA并未批准其作为液体喷雾剂使用。当多粘菌素M混合配制成液体时，会分解成其他的化学物质，造成对肺部组织的损害。多粘菌素M可用于治疗因某种细菌引起的感染，包括会导致CF患者肺部严重感染的绿脓假单胞菌。鉴于该死亡报告，FDA提出以下建议：l 如需使用液体喷雾剂，请配制好后立刻使用；l 患者应丢弃预先配制好的不使用的多粘菌素M液体制剂；l 医护人员应慎用多粘菌素M喷雾液体制剂，其对肺部和呼吸道的局部毒性会带来潜在严重甚至致命的副作用；l 医护人员对CF患者进行治疗时，应制定治疗计划，以最好地满足患者的需求；l 对此有疑虑的患者及护理人员应与其医护人员或CF护理中心联系，以决定继续治疗感染的最佳方式。（FDA网站）美国修改轮状病毒疫苗说明书2007年6月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准默克公司对其生产的轮状病毒疫苗RotaTeq的说明书进行修改，新说明书中添加了关于川崎病（Kawasaki disease）的相关信息。川崎病是婴幼儿中一种罕见的严重疾病，其病因尚不清楚。川崎病的症状是高烧、血管炎，累及皮肤、淋巴腺、嘴和心脏。在美国每年约有4000名儿童受其影响，80%的儿童年龄不到5岁。在美国，RotaTeq是唯一经批准可用于预防婴幼儿轮状病毒肠炎的疫苗。轮状病毒感染可能导致严重的腹泻、呕吐、高烧和脱水现象。RotaTeq是预防婴幼儿轮状病毒感染的最好方法。根据临床试验中对美国和芬兰近7000名婴幼儿的研究，RotaTeq能够预防74%的轮状病毒肠炎和其中98%的严重疾病。另外，RotaTeq使因轮状病毒导致肠炎而住院的概率降低了96%。本次修改说明书，更新了“不良反应”部分，明确说明了在期临床试验中所观测到的6例川崎病病例，这些数据也包括在最初提交的生物制品许可申请中。服用RotaTeq的36150名婴幼儿中出现了5例川崎病例，服用安慰剂的35536名婴幼儿中有1例。此外，在 “上市后药品研究”部分，说明了自2006年2月3日RotaTeq被批准以来，疫苗不良事件监测系统（VAERS）收到了3例川崎病报告。目前，RotaTeq或其他疫苗与川崎病是否存在因果关系尚不清楚。2007年6月初，美国疾病预防控制中心（CDC）疫苗安全数据系统（VSD）项目报告了一例未确诊的川崎病病例。在VSD项目中，未满1岁的婴幼儿共接种了65000剂RotaTeq，该病例出现于接种后不到30天。此前VAERS还收到了3例川崎病病例报告。然而，与预计在1岁以下未接种RotaTeq的婴幼儿中的发病几率相比风险并未增加。FDA并未对RotaTeq的适应症作出任何修改，也没有发布新的或修改的警告或注意事项。已有的数据支持RotaTeq的安全性和有效性。FDA和CDC将继续监测RotaTeq及所有疫苗的安全问题。（FDA网站）u 编者提示：我国生产的口服轮状病毒活疫苗由兰州生物制品研究所生产，商品名：罗特威，与美国的RotaTeq类型不同。简 讯l SFDA暂停替加色罗的生产、销售和使用。因可能导致严重心血管疾病风险，2007年6月8日，国家食品药品监督管理局发出暂停生产、销售和使用马来酸替加色罗制剂的通知（国食药监安2007323号），要求已上市的药品由生产企业负责收回，再注册时生产企业仍不能提供新的安全性证据的，将不予以再注册。（SFDA网站）l SFDA决定将培高利特撤出市场。因存在心脏瓣膜损害的风险，2007年6月26日，国家食品药品监督管理局发出关于将甲磺酸培高利特制剂逐步撤出我国市场的通知（国食药监安2007360号）。同时SFDA提醒，甲磺酸培高利特是一种麦角衍生类多巴胺受体激动剂，突然停药会引起神经阻滞剂恶性综合征，应逐渐