胰岛素的临床应用

胰岛素的临床应用,江西省中医院血液内分泌科,糖尿病的过去,糖尿病在胰岛素发现以前是一种绝症青少年患者，不仅生长发育停滞， 常在酮症酸中毒的袭击中夭折。其平均生存期只有两年。,糖尿病的过去,这种状况直到胰岛素被发现才有改观。胰岛素于1923年上市，第一年就有7500位医师对25000例糖尿病患者使用了胰岛素。胰岛素挽救了无数糖尿病患者的生命。,糖尿病在世界范围内有增长趋势,2007年全球有2.46亿糖尿病患者，预计2025年将有3.80亿糖尿病患者,Sicree, Shaw, Zimmet. Diabetes Atlas. IDF .2006,中国糖尿病三次全国性调查,时间 DM患病率 IGT患病率 1980 0.67(1.00) - 1994 2.51(3.75) 3.20 1996 3.21(4.79) 4.72 15年上升约45倍 现在有糖尿病患者人数约3千万左右,药用胰岛素种类,动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素 人胰岛素半生物合成人胰岛素人胰島素 胰岛素类似物,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,28,动物胰岛素的副作用,免疫反应 胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发生 注射部位脂肪萎缩 水肿（水钠潴留）,12,1.Humulin（优泌林）,重组人胰岛素,2.Novolin（诺和灵）,1982年10月在美国上市，全球第一个商业化基因重组人胰岛素。,Eli Lilly and Company,Novo Nordisk,胰岛素按作用时间分类,超短效胰岛素类似物： 门冬胰岛素（诺和锐）、赖脯胰岛素（优泌乐） 短效胰岛素（可溶性人胰岛素）诺和灵 R 、 优泌林R、甘舒霖R 中效胰岛素 低精蛋白锌胰岛素， NPH：诺和灵 N 长效胰岛素 鱼精蛋白锌悬浊液: PZI 长效胰岛素类似物 : 诺和平（地特胰岛素） 、来得时 （甘精胰岛素）,胰岛素治疗,诺和灵人胰岛素系列,诺和灵 Novolin,诺和灵人胰岛素的生产过程,诺和灵人胰岛素的特点,与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母细胞为宿主基因合成 免疫原性最低 副反应最低 使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵 人胰岛素，平均剂量减少1530 安全，不具有动物传媒感染的危险性,短效人胰岛素,中性可溶性人胰岛素无色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴特充、笔芯、瓶装,起始作用时间:0.5小时最大作用时间:1至3小时作用维持时间:8小时,中效人胰岛素,低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射特充、笔芯、瓶装,起始作用时间：1.5小时最大作用时间：4至12小时作用维持时间：24小时,预混人胰岛素,双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射特充、笔芯、瓶装,起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时,预混人胰岛素,双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射,起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时,通过辩别颜色就可以选择诺和灵的种类,短效诺和灵R 黄色,中效诺和灵N 绿色,预混诺和灵30R 红棕色,预混诺和灵50R 灰色,胰岛素使用适应证,1型糖尿病 2型糖尿病口服药失效 急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病 (如结核病)肝肾功能异常 妊娠期糖尿病（妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠） 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等）,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌 (pmol/min),正常2型糖尿病,胰岛素分泌模式,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,Weisberg-Benchell et al. Diabetes Care 2003;26:1079-87,胰岛素强化治疗 -更能模拟生理性胰岛素分泌,胰岛素强化治疗的两种方法：基础餐时胰岛素注射 Multiple daily injections (MDI) 持续皮下胰岛素输注 Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII),CSII 模拟生理性胰岛素分泌曲线,Bolus doses:,早餐,午餐,晚餐,16:00,20:00,24:00,4:00,8:00,12:00,8:00,Time,持续的程序控制的基础胰岛素输注,血浆胰岛素水平,生理性胰岛素分泌,CSII,理想的与进餐有关的胰岛素治疗,0,10,20,30,40,50,60,70,胰岛素 (mU/l),正常胰岛素水平(平均值)皮下注射NovoRapid + NPH模拟生理性胰岛素分泌进餐,Adapted from Polonsky et al. 1988,一天的时刻,晚餐,NPH,早餐,午餐,诺和锐治疗典型的基础量餐时量治疗模式,1型糖尿病胰岛素治疗,高度个体化开始时胰岛素剂量为0.5-1U/公斤(体重)/天每3-4天调整2-4单位,直到血糖控制滿意,1型糖尿病胰岛素治疗方案(一),基础餐前加強疗法,每日注射4次,诺和灵 R(瓶装，笔芯，特充) 或诺和锐 （特充）,诺和灵 N(瓶装，笔芯，特充),诺和灵 R或诺和锐 20-45% 早餐前30分钟诺和灵 R或诺和锐 20-30% 午餐前30分钟诺和灵 R或诺和锐 20-30% 晚餐前30分钟诺和灵 N 20-30% 睡前注射,每天总剂量减去诺和灵N量作为100%来分配早餐前,午餐前和晚餐前胰岛素用量的百分数,预混型胰岛素类似物（诺和锐 30特充 ）预混型人胰岛素(诺和灵 30R或诺和灵 50R每日注射两次,1型糖尿病胰岛素治疗方案(二),诺和锐30特充=1/2日剂量 早餐前010分钟注射 诺和锐30特充=1/2日剂量 晚餐前010分钟注射 诺和灵 30R或50R=2/3日剂量 早餐前30分 诺和灵 30R或50R=1/3日剂量 晚餐前30分,2型糖尿病胰岛素治疗适应证,饮食、运动和OHA治疗控制不佳（包括OHA原发失效和继发失效）发生急性并发症（如DKA、高渗性昏迷等）处于急性应激（如严重感染、手术、外伤等）妊娠期糖尿病存在严重慢性并发症有严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾病等明显消瘦难以分型者除早期、轻度、处于高胰岛素血症阶段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰岛素,胰岛素补充治疗,口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前NPH ，FPG满意后白天餐后血糖可以明显改善早餐前 NPH 联合口服降糖药改善晚餐后血糖每日2次胰岛素注射, 停胰岛素促分泌剂,口服降糖药加睡前基础胰岛素使用,Basal +口服药 NPH 睡前70/30 晚餐前Glargine 睡前根据FPG调整 FPG 140 4 120 FPG 140 2 达标 FPG 120 mg/dl,口服降糖药联合睡前NPH,起始剂量NPH 68单位每34天 增加 12 单位FPG控制在 80120mg/dl如果FPG正常，晚餐后血糖仍高， 早餐前使用NPH,NPH 胰岛素用量估计 空腹平均血糖（mmol/L) 体重（公斤）除以10 (胖者10-15单位，不肥胖者5-10单位),型 糖 尿 病 胰 岛 素 补 充 治 疗 指 南（一）- 继 续 口 服 降 糖 药 物 治 疗 ， 原 口 服 药 剂 量 不 变 - 从 早 餐 前 或 晚 餐 前 0.1 - 0.2 单 位 /公 斤 体 重 中 效胰 岛 素 NPH (如 诺 和 灵 N) 开 始,诺和灵 N(中效) (特充、瓶装,笔芯),2 型 糖 尿 病 胰 岛 素 补 充 治 疗 指 南（二）,- 继 续 口 服 降 糖 药 物 治 疗 ， 原 口 服 药 剂 量 不 变,- 从 早 餐 前 或 晚 餐 前 0.1 - 0.2 单 位 /公 斤 体 重 预混 胰 岛 素 (如 诺 和 灵 30R或50R) 开 始,诺和灵 30R或50R （特充、诺和笔芯）,补充疗法治疗2型糖尿病的评价,口服抗糖尿病药加睡前胰岛素(NPH)无需住院治疗小剂量血浆胰岛素水平升高轻微体重增加轻微降低空腹血糖，加强口服药疗效,胰岛素替代治疗,胰岛素替代治疗,理由口服降糖药失效（原发性失效及继发性失效）胰岛B细胞胰岛素分泌的进行性减退血糖控制需更严格出现口服降糖药使用的禁忌证或不能耐受口服药治疗出现严重并发症,替代治疗停用口服降糖药物，改为胰岛素替代:1、两次早晚餐前诺和锐30或预混人胰岛素 2、三次注射法 R，R，R+N或 诺和锐，诺和锐，诺和锐N 3、四次注射法 R，R，R，N或 基础胰岛素作用抑制餐前、夜间的肝糖产生抑制脂肪分解、酮体产生,理想的与进餐有关的胰岛素治疗,0,10,20,30,40,50,60,70,胰岛素 (mU/l),正常胰岛素水平(平均值)皮下注射NovoRapid + NPH模拟生理性胰岛素分泌进餐,Adapted from Polonsky et al. 1988,一天的时刻,晚餐,NPH,早餐,午餐,目前短效胰岛素治疗的问题,皮下注射起效时间慢作用时间长早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高餐前30分钟注射胰岛素依从性差,临床需要起效更快的胰岛素制剂速效胰岛素类似物,速效胰岛素类似物-诺和锐,目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和 代谢比单体胰岛素慢 胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(B28是脯氨酸)，使用基因重组技术,将该位置氨基酸进行替换 替换后使其表现出单体胰岛素的特性- 与锌离子的亲和力较低, 吸收快, 代谢快，作用时间短,Pro,-Asp,诺和锐,胰岛素类似物Insulin Aspart的特性,独特的人胰岛素类似物使用基因技术重组而成B28位的脯氨酸 (Pro) 被天门冬氨酸 (Asp)所替代，减少六聚体聚合反应比常规胰岛素吸收更为迅速可以安全有效地应用于CSII,常规人胰岛素,迅速解离,胰岛素类似物Aspart，Lispro,峰值时间=80120 分,峰值时间=4050 分,毛细血管壁,皮下组织,诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比:,诺和锐与人胰岛素作用时间对比,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血浆胰岛素浓度,诺和锐,常规人胰岛素,NPH胰岛素,时间（小时）,速效胰岛素类似物的优点,可获得较低的餐后1小时和2小时血糖，更好的降低HbA1c 的效果 低血糖发生较少 更灵活的生活方式 在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效,预混速效胰岛素类似物,将速效胰岛素类似物与精蛋白结晶的胰岛素类似物预混，分别补充餐时胰岛素和基础胰岛素保持速效胰岛素类似物起效快的特点，补充糖尿病患者早期相胰岛素不足，有效控制餐后血糖提供平稳的基础胰岛素补充,预混速效胰岛素类似物诺和锐30,含30%门冬胰岛素，70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素作为人胰岛素30R的替代产品，保持减少注射次数的优点，更好的控制餐后血糖，减少低血糖的危险适合于大多数2型糖尿病患者,门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖,诺和锐30,更接近生理性胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结晶门冬胰岛素,诺和锐 30,赖脯胰岛素（优泌乐）赖脯胰岛素混合注射剂（优泌乐25）,每小时均值,皮下注射后的时间（小时）,=观察期终点,葡萄糖利用率,(mg/kg/min),Adapted from Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.,30,0,1,2,3,4,5,6,0,20,10,来得时(n=20),NPH胰岛素(n=20),来得时模拟生理性基础胰岛素分泌平稳、无峰值，作用维持24小时,1型糖尿病患者葡萄糖钳夹技术测定葡萄糖的利用率反映胰岛素的作用,4-6hr 峰值,2-3hr达到稳定,1416hr,24hr,胰岛素治疗的里程碑,动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物,抗原性,更符合生理的胰岛素分泌模式,胰岛素治疗的不良反应,低血糖反应水肿（4-6周）眼屈光不正2型肥胖病人体重增加皮下脂肪萎缩或肥大过敏胰岛素耐药,注射部位的反应,动物胰岛素注射后的反应,胰岛素注射系统的发展,老式玻璃注射器： 20年代末期开始是用普通注射器注射的，当时已有玻璃注射器+金属针头。,年金属注射笔： 1925，诺和诺德公司生产出世界上第一只胰岛素专用注射器。,一次性普通注射器： 20世纪70年代，国外开始使用一次性塑料注射器+金属针头注射胰岛素； 国内80年代起也逐渐开始采用一次性塑料注射器代替普通1ml玻璃注射器注射胰岛素；,胰岛素注射专用笔 1985年诺和原型笔上市,1987年诺和笔上市,诺和诺德,诺和笔 3注射系统:,简单、方便、准确、无痛！,特充注射系统（FlexPen）,R,N,30R,为什么研制胰岛素注射系统而不是简单的注射器,患者对传统胰岛素注射的顾虑在依从性上注射器的局限性注射胰岛素的准确性,更安全的胰岛素注射系统安全的剂量双向调节装置，并有清晰的声音提示超大剂量显示窗，剂量显示清晰注射时所设定的剂量不会超过笔芯中剩余的胰岛素量，确保注射准确的剂量,注射系统（特充FlexPen）,;,诺和诺德胰岛素注射系统,胰岛素注射装置,胰岛素泵,持续性皮下胰岛素输注(CSII)可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量和餐前大剂量,外挂式胰岛素泵：Insulin pumps - external,BuccalOne system “Oralin”under development by Generex / Eli Lilly / DelRxPharmacokinetics claimed to be similar to Humalog,Concerns about enhancer safety issues