慢性肾衰竭患者抗菌药物选择策略肾内科

慢性肾功能不全患者合并肺炎的抗菌药物选择,L.CN.GM.12.2013.1328,慢性肾脏病分期（K/DOQI）,分期 临床情况 GFR（ml/min/1.73m2) 采取措施 1 肾损害 90 诊断和治疗 GFR正常或 合并症的治疗，延缓 肾病进展，控制CVD 发生危险因素 2 肾损害，GFR轻度 6089 估计肾病进展的快慢 3 GFR中度 3059 评估和治疗并发症 4 GFR重度 1529 为肾脏替代治疗作准备 5 肾功能衰竭 7mmol/dl, 20mg/dl)呼吸频速Respiratory rate (30次/分)低血压low Blood pressure ( SBP 65岁 ),0-1(轻度),社区治疗,给予口服抗生素治疗,0-1(+合并症)或2(中度),入院,口服或静脉注射抗生素(临床确诊),入院,3-5(重度),静脉注射抗生素,(5) 所有患者抗生素应在4小时内给予首剂抗生素，具体参考当地指南,慢性肾脏病合并肺炎患者肺炎严重程度和死亡率更高,慢性肾脏病合并肺炎患者的肺炎多为肺炎严重指数的高危级，死亡率较高,高危PIS评分的患者比例(%),、181/203,2042/3097,P0.001,死亡率(%),、32/203,290/3097,P0.001,Viasus D,et al. Nephrol Dial Transplant. 2011, 26 2899-2906,1995年2月13日-2010年4月30日，西班牙一项前瞻性队列研究，分析其病因学、临床特征及此类患者的肺炎预后。研究期间需要住院治疗的肺炎患者共3800人，其中203人（5.3%）为慢性肾脏疾病患者，其中46人接受透析治疗,慢性肾脏病患者易发生肺炎的原因,1.王海燕.肾脏病学.第2版.北京:人民卫生出版社,1996.140.2.徐丽云等.中国中西医结合肾病杂志.2010;11:159-160.3.金晓冰等.中国感染控制杂志.2011;10:61-62.,慢性肾衰竭患者以维持性透析患者维多，易发生肺炎原因,慢性肾脏病患者较一般患者医院感发生率增加的主要因素,慢性肾脏病患者血浆中存在抑制白细胞活性的多肽抑制因子，白细胞趋化性受损，导致中性粒细胞功能受损且常伴有淋巴细胞减少，淋巴细胞功能障碍，导致免疫功能受损1,使用深静脉置管、内瘘穿刺等有创操作，增加感染机会严重贫血、低白蛋白血症、营养不良、糖尿病以及高龄成为维持性血液透析患者肺炎的高危因素透析不充分也是其危险因素之一2慢性肾衰竭血透患者肺炎的发生随着血透周期的缩短而增加患者来院透析频率越高，导致病原微生物在机体定植，发生肺炎的机会越多3,慢性肾功能不全合并感染患者的主要临床表现,慢性肾功能不全合并感染临床表现及体征常不典型，且起病大多隐匿，不易引起临床医生察觉发热常见为首发症状，高热常见，很少寒颤感染早期咳嗽、咳痰少见中后期或重症感染早期胸闷、喘憋症状明显,李育英 等.实用中医内科 杂志.2009;23(4):42-43.,药物体内代谢,药物,血液,白蛋白结合,游离,肝脏代谢,肾脏排出,肾功能不全时如何选择、调整药物,病史、体检、肾功能评级,选择适当的抗菌药物,确定起始剂量,计算维持剂量,减少每次剂量,增加用药间隔,监测,调整剂量,肾功能不全药物使用原则,肾功能不全患者选择抗菌药物的原则,肾功能不全患者，治疗呼吸道感染抗菌药物的安全性临床疗效安全性：全面评估抗菌药物的代谢途径，对肾脏功能的负荷以及药物的肾毒性等广谱强效：患者多病情危重，免疫功能低下，初始选择广谱强效、组织浓度高的抗菌药物药物相互作用少：患者多合并其他基础疾病，同时使用多种其他药物，应选择药物相互作用少的抗菌药物,王睿.临床抗感染药物治疗学.2005.,肾功能不全时抗菌药物的选择,维持原剂量或略减剂量需适当调整剂量需显著减少肾功能损害者忌用,肾功能不全时抗菌药物的选择,维持原剂量或略减：主要是在肝脏内代谢或主要自肝胆系统排泄的药物。大环内酯类、利福平、多西环素、林可霉素类等。一部分青霉素类：苯唑西林、氯唑西林新型头孢菌素：头孢哌酮、头孢曲松大部分经肝胆系统排泄,肾功能不全时抗菌药物的选择,剂量需适当调整：主要经肾脏排泄,药物本身无肾毒性大部分青霉素类和头孢菌素类：青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢西林、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟等氟喹诺酮类：氧氟沙星等,肾功能不全时抗菌药物的选择,剂量需显著减少：有明显肾毒性，且主要经肾脏排泄，一般感染均避免使用，必须使用时，需减量并严密观察氨基糖苷类万古霉素多黏菌素类,肾功能不全时抗菌药物的选择,肾功能损害者忌用四环素类(多西环素除外) ：可加重氮质血症呋喃类、萘啶酸：可在体内明显积聚,引起神经系统毒性反应,肾功能受损无需调整剂量的抗细菌药物,阿奇霉素、红霉素、头孢曲松、头孢哌酮、氯霉素、克林霉素、替加环素、多西环素、米诺环素、莫西沙星,莫西沙星肝肾双通道代谢，安全性更好,老年、肾功能损伤(包括接受血液透析、持续肾脏替代治疗或每日透析)患者，不需要调整用药剂量,肾功能障碍：包括肌酐清除率35g/L；血清胆红素34.2mmol/L；无腹水；无脑症；凝血酶原时间稍延长(3s)中度肝功能损害：血浆白蛋白2835g/L；血清胆红素34.251.3mmol/L；无或少量腹水，治疗后消失；轻度肝性脑病；凝血酶原时间延长(46s),莫西沙星说明书,中华医学会指南CAP常见病原体,Slide 32,肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等,老年人或有基础疾病患者,肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、混合感染（包括厌氧菌）需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、呼吸道病毒等,肺炎链球菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、肺炎衣原体,病原,需入院治疗、但不必收住ICU的患者,青壮年、无基础疾病患者,Slide 33,A组常见病原体+铜绿假单胞菌,肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌,B组：有铜绿假单胞菌感染危险因素,A组：无铜绿假单胞菌感染危险因素,需入住ICU的重症患者,中华医学会指南CAP常见病原体,Slide 34,两指南中CAP病原体主要相似特征,肺炎链球菌在国内外CAP中均为最常见病原体肺炎支原体、肺炎衣原体在CAP中均占有重要地位轻症CAP最常见的病原为肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和流感嗜血杆菌老年患者以及合并有基础疾病的人群中，最常见的致病菌为肺炎链球菌在年龄50岁且没有合并症或异常生命体征的人群中，肺炎支原体感染最常见住院及ICU重症CAP患者中，军团菌感染不容忽视,Slide 35,Slide 36,我国耐药肺炎链球菌（DRSP）状况 中华医学会指南,我国成人CAP致病肺炎链球菌对青霉素不敏感率（包括中介与耐药）在20左右（最新？）我国肺炎链球菌对大环内酯类耐药率普遍在60以上（最新？），且多呈高水平耐药,赵铁梅，刘又宁，中国抗感染化疗杂志，2003，6：325327王辉，俞云松等，中华结核和呼吸杂志，2004，27：155160,CAP患者,病房非ICU,最近有使用抗菌素,最近未使用抗菌素,单用呼吸喹诺酮或新大环内酯-内酰胺类,单用呼吸喹诺酮或新大环内酯-内酰胺类,门诊,既往体健且最近未使用抗生素,有基础疾病或最近使用过抗生素,大环内酯耐药肺链感染率较高地区,大环内酯类多西环素,单用呼吸喹诺酮或新大环内酯-内酰胺类,*药物选择基于抗生素的特性 (莫西沙星,左氧氟沙星750mg),2007年IDSA/ATS成人CAP指南抗菌药物推荐,Mandell LA et al.Clinical Infectious Diseases.2007;44:S2772,Slide 38,大环内酯类药物是否可单用治疗CAP 中华医学会指南,我国肺炎链球菌对大环内酯类耐药率普遍在60以上，且多呈高水平耐药怀疑为肺炎链球菌所致CAP时不宜单独应用大环内酯类大环内酯类对非典型致病原仍有良好疗效仅推荐在青壮年无基础疾病患者中单用大环内酯类，其余均为与其他药物联合,与IDSA/ATS指南一致,莫西沙星广谱覆盖肺炎常见致病菌,+:通常敏感；0:通常耐药；:敏感或耐药；-:无资料,The Sanford guide to antimicrobial therapy 42th edition.,我国肺炎链球菌对二、三代头孢耐药逐渐上升,我国多年耐药监测显示：肺炎链球菌对第二、三代头孢菌素的耐药率呈上升趋势,耐药率(%),1.肖永红等.中华医院感染学杂志.2008;18(8):1051-1056.2.肖永红等.中华医院感染学杂志.2010;20(16):2377-2383.3.郑波等,中国临床药理学杂志.2011;(05):335-339.4.郑波等.中华医院感染学杂志.2011;21(24):5128-5132.,氟喹诺酮类药物对gyrA、parC突变菌株的活性,Li X et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002 ;46(2):522-4,对于gyrA、parC突变菌株，左氧氟沙星MPC更高，这可能反映了在达到MPC值情况下左氧氟沙星杀灭突变菌株能力减弱,莫西沙星在呼吸道组织具有强大的穿透力，杀菌效果更强,*穿透指数=组织浓度/血浆浓度,Burkhardt O et al. Expert Rev. Anti Infect Ther.2009;7(6):645-668.,研究背景 从市场概述、化学结构、微生物学、耐药性、体外活性、药效和药代动力学、分布、清 除、药物间相互作用、特殊人群的药代动力学、剂量、临床有效性、应用新领域、上市后监测等方面对莫西沙星10年经验进行了详综述,与左氧氟沙星比较，莫西沙星更快速清除肺炎链球菌,Lister 47: 8118,16小时内，左氧氟沙星与莫西沙星不同的细菌清除率,Log CFU/mL,Log CFU*/mL,时间(h),分离21例菌株莫西沙星 MIC=0.25mg/L；左氧氟沙星 MIC=2mg/L,时间(h),16小时内，莫西沙星快速清除致病菌，优于左氧氟沙星,左氧氟沙星清除剩余致病菌速度慢于莫西沙星1.5-5h,分离25例菌株莫西沙星 MIC=0.25mg/L；左氧氟沙星 MIC=4mg/L,对照组,左氧氟沙星,莫西沙星,用体外药代动力学模型(IVPM)来模拟莫西沙星(400mg)，左氧氟沙星(500 mg)，司帕沙星(200 mg)在人体血清的药代动力学，比较其对肺炎链球菌的敏感性。在0，1，2，4，6，8，24和36小时分布测定存活致病菌菌株数,对照组,左氧氟沙星,莫西沙星,*CFU：单位面积中的活菌数,肾功能不全患者选择抗菌药物的原则,由于各种抗菌药物在不同程度上均需经肾脏排泄，对于肾功能不全患者，治疗呼吸道感染时需兼顾抗菌药物的安全性和临床疗效安全性：全面评估抗菌药物的代谢途径，对肾脏功能的负荷以及药物的肾毒性等广谱强效：患者多病情危重，免疫功能低下，初始选择广谱强效、组织浓度高的抗菌药物药物相互作用少：患者多合并其他基础疾病，同时使用多种其他药物，应选择药物相互作用少的抗菌药物,CRF患者感染后较感染前的肾功能损害加重，伴有心力衰竭、心肌缺血、休克等，需应用强心等辅助治疗药物，使用抗菌药物时需注意药物相互作用,王睿.临床抗感染药物治疗学.2005.王伟铭 等.中国中西医结合肾病杂志.2007;8(3):149-153.,莫西沙星不经细胞色素P450酶代谢，与其他药物相互作用少,莫西沙星说明书.,CRRT=连续性肾脏替代治疗,肾功能受损的患者(包括肌酐清除率30ml/min/1.73m2)和慢性透析，如血液透析和持续性不卧床腹膜透析的患者，无需调整剂量,透析患者应用莫西沙星的用法用量,1.莫西沙星说明书.2.中华人民共和国卫生部医政司.国家抗微生物治疗指南.北京:人民卫生出版社.2012,用药原则,应选择安全性好的抗菌药物,患者多伴有肾功能损害，应注意抗菌药物的安全性，如心、肝、肾毒性等,肝肾双通道代谢，患者使用安全,莫西沙星作为新一代氟喹诺酮类抗菌药物成为治疗慢性肾衰竭合并肺炎的理想选择,莫西沙星优势,患者多合并其它基础疾病，同时使用多种其他药物,药物相互作用少,应选择药物相互作用少的抗菌药物,患者多病情危重，免疫功能低下,应选择广谱强效、组织浓度高的抗菌药物,广谱覆盖肺炎常见致病菌，起效迅速、组织穿透力强,慢性肾衰竭患者特点,莫西沙星常见不良反应及处理,1.莫西沙星说明书