（医学PPT课件）银屑病

银屑病,1,一、概述,银屑病是一种常见而原因尚未完全明确的易复发慢性炎症性皮肤病。临床主要分为寻常型、脓疱型、关节病型及红皮病型银屑病。组织病理学特征为角化不全、棘层肥厚、表皮脚整齐下延，真皮乳头毛细血管增生扩张，表皮和真皮中炎症细胞浸润，包括T淋巴细胞，树突状细胞，巨噬细胞，中性粒细胞等。,2,二、病因及发病机制,银屑病病因及发病机制尚未完全阐明，包括遗传因素，免疫因素以及相关的细胞因子和趋化因子，内分泌，神经精神因素，环境等因素的作用。使人体的神经-内分泌-免疫系统功能失调，而引起表皮细胞增生过度、角化不全，真皮中毛细血管扩张和增生，临床表现为丘疹和红斑，表面覆盖多层银白色鳞屑。,3,（一）遗传因素,研究表明银屑病是一种多基因遗传病，其发生是由患者易感性和患者所处环境两方面因素造成的。2010年中国六省市银屑病调查中，银屑病患者中有28.43%有家族史，远高于自然人群，,4,目前研究表明，在HLA（人类白细胞抗原）中，人类染色体6p21.3区是第一个被发现的与银屑病相关的遗传因子。目前共有11个银屑病易感基因位点被人类孟德尔遗传在线（OMIM）收录，即PSORS111。全基因组关联研究(GWAS)发现MHC(主要组织相容性复合体)区域内，HLA-C为银屑病的易感位点。研究者还发现HCG9，C6orfl0，HLAA和HLAB/MICA等也可能为银屑病的易感基因或位点。发现非MHC区域内rs495337，标记的ZNF313与银屑病显著关联，其中基因IL12B和IL23在英国人群和中国人群中与银屑病的关联性均已被证实,5,（二）免疫因素,涉及角质形成细胞（Keratinocyte，KC)，树突状细胞（Dendriticcell，DC)，肥大细胞(Mastcell，MC)，内皮细胞等的固有免疫系统和以T细胞为主的适应性免疫系统。,6,1、固有免疫又称为先天免疫，是人体的第一道防线，包括DC，巨噬细胞，单核细胞，中性粒细胞，MC，自然杀伤细胞(Natruralkiller，NK)及自然杀伤T细胞(NatruralkillerT，NKT)等，主要通过释放细胞因子和炎症趋化因子募集白细胞到炎症区域发挥作用，一些固有免疫细胞还可直接对抗入侵的病原体。,7,DC包括:朗格汉斯细胞(Langerhanscell，LC)，浆细胞样DCs(plasmacytoidDCs，pDCs)和髓样DCs(myeloidDCs，mDCs)。研究表明LC能诱导CD4+和CD8+T细胞分泌IL-22，IL-22能诱导角质形成细胞中STAT3的磷酸化，从而促进角质形成细胞的过度增生。能够下调与角质形成细胞分化相关的7种基因表达，从而抑制角质形成细胞的正常分化，能够上调角质形成细胞表达前炎症因子而参与及放大炎症反应。,8,pDCs：当活化或者濒死表皮细胞释放的自身DNA和RNA片段与抗菌肽LL37形成复合物，刺激pDCs，产生大量的干扰素(IFN-)，异常产生的IFN是病理性自身免疫现象的主要原因，主要诱导了外周髓性树突状细胞（mDCs）的不断成熟，进而活化自身免疫性T细胞，导致皮肤炎症性皮损形成。抗菌肽LL37：其作为天然免疫的重要组成部分，在皮肤中呈诱导性表达。其在银屑病皮损中的过度表达是银屑病皮损中pDCs活化的关键因素。,9,mDCs：这些细胞可能是在受到趋化刺激后从循环中迁移至皮肤产生IFN-可诱导型NO合酶(iN-Os)，并且促进Th细胞（辅助性T细胞）亚群的分化而起作用。干扰素调节的DC(INFDCs)：是近年来发现一种新型的树突状细胞，它具有pDCs、mDCs和NK细胞的特征，TLR(Toll样受体）与表皮细胞释放的自身RNA结合促进INF-DCs成熟，产生大量IL-1、IL-6、IL-12、TNF-而发挥作用。,10,（2）巨噬细胞：有研究表明通过免疫染色可以发现银屑病样皮损中巨噬细胞的活化及聚集，一旦巨噬细胞被激活后就可独立于CD4+T细胞诱导银屑病样皮损的产生。,11,（3）MC：其主要通过致敏脱颗粒，产生免疫球蛋白IgE等参与急性变态反应，MC通过分泌纤维溶酶在各种皮肤炎症中起重要作用。研究发现MC是IL-l7的主要来源。（4）中性粒细胞：中性粒细胞通过形成一种特殊的细胞外陷阱(ETs)结构而释放IL-17，它能促进角质形成细胞B防御素-2、S100A7、S100A8、S100A9及LL-37的表达，是中性粒细胞募集、激活和迁移的关键因子。,12,（5）NK：因INF-能促进DC成熟，NKT细胞可能通过分泌INF及影响DC成熟在银屑病皮损形成中发挥作用。（6）KC:表皮生长因子(EGF)和TNF-能促进KC表达DcR3（诱骗受体3），从而使细胞凋亡减少，血管生成增多，形成银屑病样皮损。,13,2、适应性免疫：目前认为银屑病是以T淋巴细胞介导的炎症性疾病。初始CD4+T淋巴细胞在不同的免疫环境中分化成不同的T淋巴细胞，包括Th1，Th2，Th17，Th22和Treg，并通过分泌不同的细胞因子而发挥作用。目前认为Th2与该病的发生发展关系不大。,14,Th1分泌IL-2、INF-、TNF-；Th17分泌IL-l7、IL-21、IL-22、TNF-；Th22分泌IL-22、TNF-；Treg分泌IL-2、抑制性细胞因子等作用于KCs、内皮细胞、炎症细胞。细胞及细胞因子间相互作用形成恶性循环，形成并维持银屑病特征性的皮损。,15,IL-1、IL-6能促进角质形成细胞增殖，TNF-不仅促进角质形成细胞增殖，还可以增加IL-6的生成。导致形成鳞屑性斑块。红斑是由血管增殖、扩张，炎症细胞浸润引起。IL-1、TNF-可以通过ICAM（细胞间粘附分子）活化内皮细胞。刺激血管扩张。IL-22和IL-23维持Th17细胞的炎症反应。脓疱性皮损是活化的淋巴细胞分泌的IL-8对中性粒细胞趋化，在表皮中形成中性粒细胞微脓肿的结果。,16,（三）感染因素：,1细菌感染：银屑病是一种由链球菌特异性T细胞介导的，无菌性的抗感染组织反应，该T细胞与表皮自身抗原有交叉反应，银屑病的皮损改变即是一种抗菌性保护性的免疫反应。张峻岭等对金葡菌肠毒素B相关研究表明金葡菌也是银屑病发生的诱因之一。有学者发现寻常型银屑病与HP感染有关。其可能机制与Hp特别是高毒力菌株感染，通过诱导炎症反应释放IL1、IL6、IL8、TNF等物质，刺激自身免疫反应从而破坏机体的免疫、自身稳定状态等有关。,17,近年研究表明，细胞凋亡参与银屑病发病，认为银屑病角质形成细胞凋亡异常增多。有报道超抗原可诱导T细胞凋亡，并指出活化增殖是诱导凋亡的先决条件。金葡菌肠毒素B活化的淋巴细胞上清液可诱导角质形成细胞凋亡金葡菌肠毒素B活化的淋巴细胞上清液还可诱导角质形成细胞表达HLA-DR(人类白细胞DR抗原)和Fas抗原，HLA-DR是角质形成细胞活化的标志，Fas抗原是促凋亡分子，因此，这可能是角质形成细胞活化增殖和凋亡的途径。,18,2.病毒感染腺病毒对角质形成细胞有一定亲嗜性,感染后可使细胞由静止期进入间隙期,腺病毒E1A、E1B蛋白可抑制细胞凋亡,使受累的T细胞或角质形成细胞处于活化状态,成为银屑病迁延不愈的原因。人细小病毒B19(PVB19)是一种可引起各种临床症状的单链DNA病毒,研究证明PVB19DNA主要与抗体IgG相关,提示银屑病患者存在PVB19亚临床激活,PVB19感染可能在银屑病的病理生理中起到重要作用。,19,人类内生性逆转录酶病毒(HERVs)是由远古时期活性逆转录酶病毒的侵染留下的基因组痕迹,是人类正常基因组的一部分,HERVs序列包含两个能够编码gag蛋白及反转录蛋白酶的开放阅读框,在人类综合遗传性疾病的发病机制中具有一定的作用。Moles等20报道银屑病患者皮损部位HERVs序列的检出率明显增高。,20,3.真菌感染：目前尚无定论，研究表明马拉色菌对银屑病患者的多核白细胞（PMNs）的化学趋化作用显著。还发现白色念珠菌培养滤液可促进KC增殖。另外，马拉色菌可能引起银屑病患者的体液免疫。,21,(四)内分泌因素,研究发现妊娠期银屑病常有明显改善倾向，而分娩后有加重趋势。认为妊娠期间雌激素及孕酮水平影响了免疫系统的免疫监视功能，从而使疾病改善。其复发可能与产后劳累有关。但具体原因尚未明确。其余如甲状腺疾病、糖尿病等目前认为对本病影响不明显。,22,(五)神经精神因素,临床观察发现,神经精神因素可以诱发或加剧银屑病。Farber认为精神紧张可引起神经肽释放,神经肽是一种具有神经递质、神经调节及神经激素作用的蛋白质或多肽,其中包括-内啡呔(EP),-EP是最重要的精神调节因子之一,可引起银屑病恶化或皮损持续不退。,23,(六)环境因素,环境因素在银屑病的发生中也起到一定的作用，感染、精神紧张、药物、受潮、嗜酒、吸烟、外伤、鱼虾等均是诱发银屑病的危险因素。银屑病的发病与复发与季节关系密切，我国1984年银屑病流行病学调查中发现，银屑病初次发病为春季最高，加重为春季和冬季最高，缓解为夏季最高，日照对银屑病是有利因素，手术或外伤也可诱发银屑病的发生。吸烟可刺激中性粒细胞活化而释放过氧化酶，过氧化物及酶系在银屑病发病中起重要的作用，可改变吞噬细胞的氧化代谢，增加炎症反应的氧化代谢、酶的释放，从而导致皮损的发生或加重。,24,此外，烟草烟雾中的诸多有害成分可影响红细胞变形能力，降低血红蛋白与氧的结合能力，导致血管内皮细胞损伤。饮酒可激发或加重银屑病，饮食不当也可加重银屑病病情。银屑病在非洲的发病率很低，除遗传因素外，独特的饮食因素也是其重要原因之一。Michaelsson等报道16%寻常型银屑病患者血清中存在抗麸质的抗体IgA或IgG，在经过3个月的单纯无麸质饮食后其临床病情得到显著改善。另一项对照性研究表明低脂饮食4周可使银屑病病情显著改善。,25,三、并发症,最常见的并发症包括:高血压、糖尿病、脂代谢异常、代谢综合征、心脏病;其他较常见的并发症包括:感染、肿瘤、精神性疾病、肝炎、慢性气道阻塞、炎症性肠病、肾脏病等。Farlev等指出，年轻患者及病情较严重者更易产生并发症，且死亡率更高;其他几项研究也证明严重银屑病者并发症更多、更严重，提示年轻患者和严重银屑病患者来就诊时，更要注意评估其并发其他疾病的风险，并给予相应的预防措施。,26,四、临床表现,1.寻常型银屑病：为最常见的一型，多急性发病。典型表现为境界清楚、形状大小不一的红斑，周围有炎性红晕。稍有浸润增厚。表面覆盖多层银白色鳞屑。鳞屑易于刮脱，刮净后淡红发亮的半透明薄膜，刮破薄膜可见小出血点（Auspitz征）。在其发展过程中，根据其皮损形态可分为点滴状、钱币状银屑病、地图状、环状及带状银屑病、泛发性银屑病、湿疹样银屑病、脂溢性皮炎样银屑病、扁平苔癣样银屑病、慢性肥厚性银屑病及疣状银屑病。还可根据发病部位及季节不同而进一步分类。,27,病程（1）进行期：旧的皮损不见消退而新的皮损不断出现。鳞屑厚积，炎症明显，损害周围可有红晕。这一期如外伤、摩擦、注射或针刺正常皮肤后，常可在该处发生皮疹，称为同形反应。（2）静止期：病情稳定，基本无新皮疹出现，也无旧疹消退。（3）退行期：炎症基本消退，皮疹缩小或变平。遗留下色素减少白斑或色素沉着斑。,28,2.脓疱型银屑病：较少见，分泛发型和掌跖型。泛发性脓疱型银屑病是在红斑上出现群集性浅表的无菌性脓疱，部分可融合成脓湖。全身均可发病。以四肢屈侧和皱褶部位多见，口腔黏膜可同时受累。急性发病或突然加重时常伴有寒战、发热、关节疼痛、全身不适和白细胞计数增多等全身症状。多呈周期性发作，在缓解期往往出现寻常型银屑病皮损。掌跖脓疱病皮损局限于手足，对称发生，一般状况良好，病情顽固，反复发作,29,4.关节病型银屑病：又称银屑病性关节炎。银屑病患者同时发生类风湿性关节炎样的关节损害，可累及全身大小关节，但以末端指（趾）节间关节病变最具特征性。受累关节红肿疼痛，关节周围皮肤也常红肿。关节症状常与皮肤症状同时加重或减轻。血液类风湿因子阴性。3.红皮病型银屑病：又称银屑病性剥脱性皮炎，是一种严重的银屑病。常因外用刺激性较强药物，长期大量应用糖皮质激素，减量过快或突然停药所致。表现为全身皮肤弥漫性潮红、肿胀和脱屑，伴有发热、畏寒、不适等全身症状，浅表淋巴结肿大，白细胞计数增高。,30,五、诊断与鉴别诊断,根据本病的临床表现，皮损特点，好发部位，季节性可诊断。寻常型银屑病应与玫瑰糠疹、二期梅毒、毛发红糠疹、类银屑病、头癣等疾病鉴别。红皮病型银屑病应与其他原因如毛发红糠疹、湿疹、恶性肿瘤等引起的红皮病鉴别。泛发性脓疱型银屑病应与急性泛发性发疹性脓疱病相鉴别。关节病型银屑病应与类风湿性关节炎及痛风等疾病鉴别,31,六、治疗,目前尚无特效疗法，但并非不治之症。适当的对症治疗可以控制症状。由于本病是一种慢性复发性疾病，不少患者需要长期