分子病与先天性代谢病医学PPT

分子病与先天性代谢病,2,3,本章重点内容提示,1、概念：分子病、血红蛋白病2、血红蛋白的类型、发育演变及遗传控制3、异常血红蛋白病发病的分子基础4、地中海贫血的基因型及临床类型5、地中海贫血发病的分子基础6、先天性代谢病：病名，酶缺陷，遗传方式 7、LDL受体基因突变的功能类型,4,第一节 分子病,分子病（Molecular Disease）：基因突变导致蛋白质分子质和量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。 1949年，Pauling等在研究镰状细胞贫血时提出分子病的概念。血红蛋白病（Hemoglobinopathy）：由于珠蛋白分子结构或合成量的异常所引起的疾病。 血红蛋白病是人类研究分子病的最好模型。,5,本节内容阐述血红蛋白的结构与功能珠蛋白基因的结构及表达珠蛋白基因表达调控血红蛋白病,6,血红蛋白的分子结构,血红蛋白四聚体,血红蛋白单体,4,珠蛋白链,血红素,类链( 、),类链(、),7,一级结构,类链（141个氨基酸）,类链（146个氨基酸）,8,二 级 结 构,螺旋,折叠片层,9,三级结构,四级结构,10,血红蛋白的发育演变,11,血 红 蛋 白 类 型,12,胚胎Hb： Hb Gower 22 Hb Gower 22 Hb Portland 22 胎儿Hb： Hb F 22 成人Hb ：Hb A 22 95% Hb A2 22,血 红 蛋 白 类 型,13,正常成人血红蛋白,14,血红蛋白的遗传基础珠蛋白基因,珠蛋白基因簇 人类珠蛋白基因分为 珠蛋白基因簇,重点掌握基因定位、排列顺序,15,珠蛋白基因簇（16p13）,5-2- 1-2-1-2-1-1-3,16,珠蛋白基因簇（11p15）,5- 2- -G-A-1-3,17,珠 蛋 白 基 因,5,3,Exon1 IVS-1 Exon2 IVS-2 Exon3,起源相同、结构相似、功能相关,18,珠蛋白基因表达,19,珠蛋白基因表达特点, 发育阶段特异性 基因簇上的基因53 顺次表达、关闭 合成场所特异性 卵黄囊胎肝骨髓 表达数量协调性 类、类链的表达维持1:1的比例 总之，珠蛋白基因在表达时空的遗传控制上具有精确的协调性。,20,血 红 蛋 白 病(Hemoglobinopathy),由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病称为血红蛋白病。,血红蛋白病分为两大类： （1）异常血红蛋白病 （2）地中海贫血,21,22,异 常 血 红 蛋 白 病,由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。,主要类型： （1）镰状细胞病 （2）不稳定血红蛋白病 （3）血红蛋白M病 （4）氧亲和力改变的血红蛋白病,23,镰 状 细 胞 病, 遗传方式：AR, 形成原因：链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形 成HbS。在缺氧情况下，HbS聚合形成长棒状 聚合物，使细胞镰变，引起血粘度增高，导致 血管梗阻性继发症状。, HbSHbS 镰状细胞病 HbAHbS 镰形细胞性状 HbAHbA 正常人,24,镰 状 细 胞 病,25,26,临床症状： 血管梗阻性继发症状：一过性剧痛（肌肉、骨骼和腹痛） 急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤； 慢性溶血性贫血,27,28,29,治疗：药物儿童 氨苄青霉素预防性治疗 成人重症 羟基尿 （hydroxyurea） 升高HbF输血和吸氧骨髓移植基因治疗,30,杂合子优势 疟疾,31,不 稳 定 血 红 蛋 白 病, 遗传方式：AD（不完全显性）, 临床表现： Hb不稳定容易自发变性，形成的珠蛋白小体（Heinz小体）粘附在细胞膜导致阳离子通透性增加，同时红细胞变形性降低，通过微循环时导致血管内、外溶血。, 代表疾病：Hb Bristol 形成原因：链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代 临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大,32,血 红 蛋 白 病 M 病（遗传性高铁血红蛋白病）, 形成原因： 肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发生替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态。, 临床表现： 紫绀和继发性红细胞增多, 遗传方式：AD,33,氧亲和力改变的血红蛋白病, 形成原因： 由于珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸发生置换，致使Hb分子与氧的亲和力增高或降低，运输氧功能改变。, 临床表现： 红细胞增多症(氧的亲和力增高)或紫绀(氧的亲和力降低),34,异常血红蛋白病的分子基础 珠蛋白基因突变, 主要类型： （1）单个碱基置换 （2）移码突变 （3）密码子的缺失和插入 （4）融合基因,36,单 个 碱 基 置 换, 错义突变,37,单 个 碱 基 置 换, 无义突变,DNA 144 145 146 147 Hb A AAG UAU UCG UAA Hb McKees-Rock AAG UAA,PROTEIN 144 145 146 147 Hb A 赖氨酸 酪氨酸 精氨酸 （终止） Hb McKees-Rock 赖氨酸（终止）,38, 终止密码突变,单 个 碱 基 置 换,DNA 139 140 141 142 143Hb A AAA UAC CGU UAA GCUHb Constant-Spring AAA UAC CGU CAA GCU,PROTEIN 139 140 141 142 143Hb A 赖氨酸 酪氨酸 精氨酸（终止） Hb Constant-Spring 赖氨酸 酪氨酸 精氨酸 谷酰胺 丙氨酸-172,39,移 码 突 变,40,密码子的缺失或插入,41,融 合 基 因,不等交换 融合基因Hb LeporeHb anti-Lepore 不稳定 地贫,42,地 中 海 贫 血,由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链合成障碍，造成链和链合成失去平衡而导致的溶血性贫血称为地中海贫血。, 主要类型 （1）地中海贫血 由于珠蛋白基因的缺失或缺陷，使链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。 （2）地中海贫血 由于珠蛋白基因的缺失或缺陷，使链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。,43,地 中 海 贫 血,44, 地 中 海 贫 血, +地贫：一条16号染色体缺失1个基因, 0地贫：一条16号染色体缺失2个基因,45,46,-地中海贫血的分子基础, 从基因缺陷程度区分为：缺失型和非缺失型, 基因缺失：分为+地贫和0地贫 +地贫有： （1）左侧缺失： 缺失包括2基因 （2）右侧缺失： 缺失包括2基因3端和1基因5端 （3）东南亚缺失型： 缺失包括 1、2、1和1,47,-地中海贫血的分子基础,右侧缺失,左侧缺失,东南亚缺失型,48,-地中海贫血的分子基础, 非缺失型（点突变）： 1 生成无功能或稳定性降低的mRNA 无义突变 移码突变 终止密码突变 起始密码突变 2 RNA加工突变 3 产生不稳定Hb,49,-地 中 海 贫 血, 0地贫：完全不能合成链, +地贫：部分合成链,50,-地中海贫血临床分类,51,-地中海贫血临床分类,52,-地中海贫血的分子基础, 地中海贫血已发现100多种突变类型，包括点突变和 基因缺失。, 绝大多数地中海贫血是由于基因发生点突变所致，突 变涉及基因内及侧翼序列。,（1）编码区突变（2）非编码区突变（3）启动子区突变（4）RNA裂解信号突变（5）加帽位点单个碱基突变,53,导致地中海贫血的突变模式,54,编码区突变 mRNA稳定性降低或形成无功能mRNA,（1）无义突变 密码子17：AC 密码子43：GT（2）移码突变 密码子71/72：+A 密码子41/42：-TCTT（3）起始密码突变 ATGAGG,55,非编码区突变 影响mRNA剪切、加工过程,内含子GTAT，丧失一个剪切信号,56,非编码区突变 影响mRNA剪切、加工过程,GGTAGT，激活隐蔽剪切位点,57,启动子区突变 降低mRNA的转录效率,58,RNA裂解信号突变 不能准确裂解和加polyA,3侧翼序列中AATAAAAACAAA,加帽位点单个碱基突变 干扰加帽过程，影响转录效率,加帽位点发生AC颠换,59,60, 异常血红蛋白病和地中海贫血有共同的分子基础 突变、缺失, 基因缺失是引起地中海贫血的主要原因, 基因突变是引起地中海贫血的主要原因,61,第二节 先天性代谢病, 先天性代谢缺陷： 因一种特殊酶的缺乏产生可能有病理后果的代谢阻断。, 1908年，Garrod提出“先天性代谢缺陷”的概念,62, 先天性代谢缺陷产生机制,（1）结构基因突变 酶结构改变，稳定性降低，酶动力学特性改变（2）调节基因突变 酶合成速率下降，催化活性降低（3）翻译后修饰加工障碍 酶催化中心不完善，活性降低,63,底物 中间产物1 中间产物2 中间产物3 终产物,E1,E2,E3,E4,E5,代谢旁路开放,反馈抑制（）,酶蛋白基因突变，导致正常代谢受阻，通过不同发病环节引起疾病,64, 氨基酸代谢病,参与氨基酸代谢过程的酶遗传性缺乏, 苯丙酮尿症 白化病 尿黑酸尿症,65,苯丙氨酸、酪氨酸代谢,/,/,/,66,苯丙酮尿症（PKU）, 酶缺乏致代谢旁路产物增多 遗传方式：AR 关 键 酶：苯丙氨酸羟化酶（PAH） 基因定位：12q24 临床表现： 苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸 毛发、皮肤和尿有特殊气味 患者毛发和皮肤颜色浅,67,苯丙氨酸代谢途径,/,68,白 化 病（Albnisiom）, 酶缺乏致终产物缺乏 遗传方式：AR 关 键 酶：酪氨酸酶 基因定位：11q14-21 临床表现： 皮肤呈白色，头发呈银白色 虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素 视物模糊，眼球震颤，羞明 易患皮肤癌,69,苯丙氨酸、酪氨酸代谢,/,70,白 化 病（Albnisim）,71,尿黑酸尿症（Alkaptonuria）, 酶缺乏致中间产物堆积 遗传方式：AR 关 键 酶：尿黑酸氧化酶 基因定位：3q21-23 临床表现： 尿中尿黑酸 弥漫性色素沉着 黄褐病,72,苯丙氨酸、酪氨酸代谢,/,73, 糖代谢病,参与糖代谢过程的酶遗传性缺乏, 半乳糖血症 糖原贮积症,74,半乳糖血症（Galactosemia）,半乳糖 半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖,葡萄糖-1-磷酸,E1,E2,半乳糖醇,葡萄糖-6-磷酸,E1：半乳糖激酶 E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶,75, 酶缺乏致中间产物堆积 遗传方式：AR 关 键 酶：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶 基因定位：9p13 临床表现： 肝硬化 半乳糖-1-磷酸智力障碍 低血糖 半乳糖醇致白内障,半乳糖血症（Galactosemia）,76,糖原贮积症I型（von Gierke病）,糖原 葡萄糖-1-磷酸 葡萄糖-6-磷酸 葡萄糖,葡萄糖-6-磷酸酶, 酶缺乏致代谢底物堆积 遗传方式：AR 关 键 酶：葡萄糖-6-磷酸酶 基因定位：17q21 临床表现： 低血糖 肝、肾肿大,77, 脂类代谢病,参与脂类分解代谢过程的酶遗传性缺乏, Gaucher病 Tay-Souchs病,78,Gaucher病, 酶缺乏致代谢底物堆积 遗传方式：AR 关 键 酶：葡萄糖脑苷酯酶 基因定位：1q21 临床表现： 急性：全身肌张力过度 慢性：肝、脾肿大，贫血 病理学：Gaucher细胞（肝、脾、骨，中枢神经系统）,79,Tay-Souchs病（家族性黑曚性痴呆）, 酶缺乏致代谢底物堆积 遗传方式：AR 关 键 酶：氨基己糖苷酶A 基因定位：15q23-24 临床表现： 听觉过敏 视网膜黄斑变性失明 进行性肌张力,80, 嘌呤代谢病 自毁容貌综合征（Lesch-Nyhan综合征）,5-磷酸核糖 PRPP,ATP AMP,1-氨基-5-PR,IMP,AMP,GMP,（）,（）,次黄嘌呤 鸟嘌呤,HGPRT,81, 嘌呤代谢病 自毁容貌综合征（Lesch-Nyhan综合征）, 酶缺乏致反馈抑制减弱 遗传方式：XR 关 键 酶：HGPRT 基因定位：Xp26-27.2 临床表现： 智力发育不全 舞蹈样动作、强迫性自残行为 痛风性关节痛、高尿酸血症、尿道结石,82, 受体蛋白病 家族性高胆固醇血症, 遗传方式：AD（不完全显性） 细胞膜上LDL受体缺陷 临床表现： 血清胆固醇 LDL胆固醇 伸肌腱胆固醇沉积（黄色瘤）,83,LDL受体途径,84, LDL受体, 基因定位：19p13.1-13.3 基因全长45kb 含18个外显子 mRNA为5.3kb 分子量为160kD 属于整合膜蛋白,85, LDL受体突变,86, LDL受体突变,1. 无mRNA和蛋白产生2. 阻断LDL受体从内质网转运至高尔基复合体3. LDL受体不能正常地结合配体4. 不能内在化5. 再循环障碍型,87,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症,预防疟疾的伯氨基喹啉和食用蚕豆引起严重的溶血性贫血。该病在世界各地较为常见。后来发现诱发贫血的基础是G6PD的遗传性缺陷。,88,葡萄糖-6-