立普妥研究解读--更新版201X年4月ppt课件

立普妥研究解读,龚昌平中山团队,立普妥临床研究荟萃,斑块：1、颈动脉斑块研究：ASAP、ARBITER、ATROCAP冠脉斑块研究：GAIN、ESTABLISH、REVERSAL、TWINS心内科：2、稳定型冠心病（CHD）：GREACE、TNT、IDEAL心内科：3、急性冠脉综合症（ACS）：PROVEIT、MIRACL、心内科：ACS患者PCI围手术期：ARMYDA系列研究：ARMYDA-ACS、ARMYDA-RECAPTURE、NAPLESI、NAPLESII心内科357:57781.ARBITER:Circulation.2002;106:2055-2060.ATROCAP:ThrombHaemost2002;88:41-7.GAIN:Circulation.2001;104:387-392.ESTABLISH:Circulation.2004;110:1061-1068.REVERSAL:JAMA.2004;291:1071-1080.,.,颈动脉是存在于脊椎动物颈部的动脉,.,颈动脉斑块研究,ASAPARBITERATROCAP,.,ASAP：强化治疗与常规治疗对动脉粥样硬化进程影响的研究,研究设计：随机、双盲、平行组研究与辛伐他汀的“头对头”研究,随访2年,0周：立普妥40mg/日4周：立普妥80mg/日,0周：辛伐他汀20mg/日4周：辛伐他汀40mg/日,杂合子型高胆固醇血症患者颈动脉内膜中膜厚度平均值至少达到0.7mm或球部达0.9mm,325名患者,SmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.,主要终点：2年后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值,.,ASAP：立普妥80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块,-0.031,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的变化(mm),立普妥,辛伐他汀,0.036,SmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.,与基线相比显著逆转P=0.0017,P=0.0001,.,ARBITER：降胆固醇治疗对动脉生物学影响的研究,研究设计：单中心、随机、开放性、平行组研究与普伐他汀的“头对头”研究,符合NCEPATP降脂治疗标准年龄18岁排除标准：目前正在接受降脂药物治疗已知对他汀类药物不耐受颈动脉内膜剥脱术病史,立普妥80mg/日,普伐他汀40mg/日,随访12个月,161名患者,主要终点：1年后颈总动脉内膜中膜厚度(IMT)平均变化值,TaylorAJ,etal.Circulation.2002;106:2055-2060,.,ARBITER：立普妥80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块,TaylorAJ,etal.Circulation.2002;106:2055-2060,-0.034,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的平均变化(mm),立普妥,普伐他汀,0.025,p0.03,.,ATROCAP：阿托伐他汀对颈动脉斑块致血栓形成能力的作用,研究设计：随机、双盲、安慰剂对照,对切除标本进行组化分析,双侧颈动脉狭窄准备分两步做颈动脉内膜剥脱术,立普妥20mg/日,安慰剂,CortellaroMetal.ThrombHaemost.2002;88:41-47.,入选患者(n=59),第一次颈动脉内膜剥脱术,平均治疗4.5个月,第二次颈动脉内膜剥脱术,注：研究过程中所有患者均接受标准抗血小板治疗（阿司匹林100mg/d），不耐受者给予噻氯匹定400mg/d。,对切除标本进行组化分析,.,ATROCAP：立普妥20mg即能够减少颈动脉壁炎症，稳定斑块,“稳定斑块是他汀减少心血管事件的重要机制”,CortellaroMetal.ThrombHaemost.2002;88:41-47.,.,冠状动脉是供给心脏血液的动脉,.,冠脉斑块研究,GAINESTABLISHREVERSALTWINS,.,GAIN:ACS患者早期强化他汀治疗稳定斑块,GAIN研究为多中心、随机、开放研究，用3D血管内超声(IVUS)测定斑块体积和斑块回声变化131名ACS患者随机接受立普妥20-80mg/日与常规治疗12个月立普妥组患者起始剂量20-40mg/日，为达到LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）,6个月,IVUS,主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数,IVUS,OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68,.,ESTABLISH研究：阿托伐他汀20mg治疗，斑块出现逆转,Circulation.2004;110:1061-1068,阿托伐他汀n=24,-13.1,与基线比显著逆转P0.0001,常规治疗组n=24,与基线比显著进展P=0.0276,8.7,p0.0001,10,5,0,-5,-10,-15,-20,逆转,斑块体积变化百分比（%）,进展,.,筛选*,阿托伐他汀80mg/天,普伐他汀40mg/天,REVERSAL:试验设计,设计前瞻、随机、双盲、多中心研究背景美国34家社区及三级护理医院,双盲期,随访18个月进行IVUS检查,*包括基线血管内超声(IVUS),安慰剂导入期,随机分组654例患者,.,2.7*,普伐他汀,与基线相比，动脉粥样硬化显著进展,-0.4,阿托伐他汀,与基线相比无明显变化;动脉粥样硬化进展被阻断,主要终点：斑块总体积百分比改变,斑块总体积改变(%),-1,0,1,2,3,*与基线相比有进展(P=0.001);与基线相比无变化(P=0.98),.,LDL-C降低与斑块体积改变的关系,%LDL-C百分比改变,20,15,10,5,0,-5,-10,-15,斑块体积改变,mm3,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,两治疗组(n=502),如不计使用何种药物，要阻断动脉粥样硬化进展，需要将LDL-C降低至少50,虚线显示均值的95%置信区间的上下限,.,20,斑块体积改变mm3,%LDL-C百分比改变,15,10,5,0,-5,-15,-20,普伐他汀组(n=249),阿托伐他汀组(n=253),服用普伐他汀的病人，即使LDL-C降50%，仍然显示疾病进展,任意LDL-C降低水平，使用阿托伐他汀者的疾病进展都比使用普伐他汀者缓慢,虚线显示均值的95%置信区间的上下限,不同他汀研究的启示：LDL-C降低50%，阿托伐他汀阻断斑块进展，普伐他汀组斑块仍在进展(REVERSAL),.,2009TWINS首次以全新视角揭示了他汀早期获益的机制,首次用双重检测手段评估阿托伐他汀对AS的影响,HirayamaA,etal.AdwancePublicationbyJ-STAGE,.,TWINS两种监测手段,血管内超声(IVUS)：通过测量斑块体积评估斑块进展或逆转血管内镜：通过观察斑块的黄色成分并对其评分来评估斑块的稳定性(黄色成分越多，斑块越不稳定),0级1级2级3级4级5级无黄色浅黄黄色深黄金黄破裂斑块,HirayamaA,etal.AdwancePublicationbyJ-STAGE,.,TWINS研究设计,HirayamaA,etal.AdwancePublicationbyJ-STAGE,.,治疗后血管内镜黄色斑块评分和斑块体积改变,-5,1.0,0,-15,-20,1.2,1.4,1.5,评分,%,1.3,1.1,1.6,基线,28周,80周,p0.001*,NS*,p0.001*,p0.001*,p2.59mmol/L),主要终点相对危险的降低,thyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.,%降低,P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0001,P=0.0032,P=0.021,.,稳定性冠心病患者立普妥强化降脂治疗,治疗新目标研究,研究目的,TNT研究是评估降脂治疗新目标的第一个前瞻性、随机临床研究旨在评估：将稳定型冠心病患者的LDL-C降至远低于100mg/dL时的疗效和安全性,入选患者:有CHD病史LDL-C:130-250mg/dL(3.4-6.5mmol/L)TG600mg/dL(6.8mmol/L),研究设计,主要疗效分析:到首次发生严重心血管事件的时间：冠心病死亡非致死性非手术相关性心梗心脏骤停复苏致死或非致死性脑卒中,立普妥10mg,立普妥10mgLDL-C目标：100mg/dL(2.6mmol/L),立普妥80mgLDL-C目标：75mg/dL(1.9mmol/L),双盲期n10,001LDL-C20%）主要心血管事件的联合终点上，立普妥80mg组比10mg显著降低22%立普妥80mg组比10mg组的脑卒中危险显著降低25%进一步增加了立普妥80mg安全性的证据,IncrementalDecreaseInEndPointsThroughAggressiveLipidlowering强化降脂进一步降低终点事件IDEAL研究,计划随访5.5年,8,888名患者,Atorvastatin80mg/day,Simvastatin20mg/day(titratedto40mgifrequired),IDEAL:强化降脂进一步降低终点事件,来自斯堪的那维亚和荷兰的190个研究中心确诊为CHD的患者既往曾因MI住院，并适合他汀治疗,患者群,主要终点,主要冠心病事件（冠心病死亡，非致死性心肌梗死，心脏骤停复苏）,次要终点,主要心血管事件所有冠心病事件所有心血管事件,PedersenTRetal.AmJCardiol.2004;94:720-724,前瞻性随机开放盲终点（PROBE）,IDEAL研究的基线LDL-C水平与4S研究的终点水平一致,4S,IDEAL,5.5Years,Simvastatin20/40mg,Atorvastatin80mg,8,888名患者77%已接受他汀治疗,TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389;PedersenTRetal.AmJCardiol.2004;94:720-724.,Simvastatin51%Atorvastatin12%Pravastatin10%Others4%,IDEAL基线特征显示：绝大多数患者正在服用冠心病二级预防药物，与4S相比有很大提高,ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389;Long-termInterventionwithPravastatininIschaemicDiseaseStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;SacksFMetal.NEnglJMed1996;335:1001-1009;HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22;LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435;PedersenTRetal.AmJCardiol.2004;94:720-724.,IDEAL是第一个更接近“临床实践”的他汀研究,前瞻、随机、开放、盲终点（PROBE）设计与临床实践更相似，研究的结果更适用于临床工作唯一没有导入/洗脱期的他汀二级预防研究更少的排除标准:90%参加筛选的患者都被随机化入组到IDEAL研究中随机化前，更高的他汀服用率77%更多的患者同时服用心血管活性药物，如阿司匹林，阻滞剂以及其它抗高血压药物反映了4S研究发表后的10余年，CHD的治疗已明显改善,PedersenTRetal.AmJCardiol.2004;94:720-724.,0,1,2,3,4,5,0,4,8,12,HR=0.89,P=0.07,ReproducedfromPedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445,withpermission.,主要终点：主要冠脉事件有进一步降低的趋势，P=0.07,11%P=0.07,主要冠脉事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏,时间(年),累积危险(%),ReproducedfromPedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445,withpermission.,次要终点：非致死性心肌梗死显著降低，P=0.02,17%P=0.02,时间(年),累积危险(%),0,1,2,3,4,5,0,4,8,12,16,HR=0.87,P=0.02,Simvastatin,Atorvastatin,ReproducedfromPedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445,withpermission.,次要终点：主要心血管事件显著降低，P=0.02,13%P=0.02,累积危险(%),时间(年),主要心血管事件：主要冠脉事件脑卒中,0,1,2,3,4,5,0,10,20,30,40,HR=0.84,P.001,Simvastatin,Atorvastatin,ReproducedfromPedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445,withpermission.,次要终点：所有冠心病事件显著降低，P0.001,16%P0.001,累积危险(%),时间(年),所有冠心病事件：主要冠脉事件冠脉血运重建不稳定心绞痛住院,0,1,2,3,4,5,0,10,20,30,40,HR=0.84,P.001,Simvastatin,Atorvastatin,ReproducedfromPedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445,withpermission.,次要终点：所有心血管事件显著降低，P0.001,16%P0.001,累积危险(%),时间(年),所有心血管事件：所有冠心病事件脑卒中充血性心衰住院外周动脉疾病,主要终点未达到统计学差异的可能原因,两组LDL-C差别比预期的稍小实际平均随访时间为4.8年，短于预计的5.5年如果采用TNT研究的主要终点，纳入卒中，则降低13%（P=0.02)如采用PROVEIT研究的终点，总心血管事件（包括血运重建）则降低16%（P0.001），与PROVEIT的结果完全一致,PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2444.,非致死性MI,所有冠脉事件,主要冠脉事件,4S常规治疗vs.安慰剂34%,4S常规治疗vs.安慰剂37%,4S常规治疗vs.安慰剂27%,IDEAL：立普妥强化治疗临床获益超越4S的常规治疗,所有心血管事件,4S常规治疗vs.安慰剂26%,血管重建术,4S常规治疗vs.安慰剂37%,IDEAL：研究结论,在已有心肌梗死的患者，强化降低LDL-C尽管没有使主要冠脉事件的降低达到统计学意义(P=0.07)，但确实显著降低了各次要终点和非致死性心肌梗死。心血管死亡率和总死亡率无差异。已有心肌梗死患者强化降低LDL-C可获益，同时不会增加非心血管死亡或其它严重不良反应。,PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2444.,IDEAL要点,IDEAL研究再次证实TNT、PROVE-IT的结论：立普妥强化他汀治疗比“常规治疗”使冠心病患者获益更多IDEAL再次证实立普妥最高剂量80mg的安全性IDEAL与TNT促进血脂指南的修订,.,TNT,IDEAL影响了AHA/ACC和NKF指南的更新,1.GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-2392.SmithSC,etal.Circulation.2006;113:2363-23723.AMERICANDIABETESASSOCIATION.DiabetesCare.2007;30(S1):S4-S414.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(S2):S12-S1545.AdamsRJ,etal.Stroke.2008;39,2007年3月，基于TNT、IDEAL研究：美国FDA批准的阿托伐他汀的5个新适应征,ASCOT-LLA,CARDS,TNT,MIRACLPROVEIT,SPARCL,IDEAL,ALLIANCE,GREACE,中危高危极高危,美国FDA批准了阿托伐他汀针对心脏病患者的5种新适应征:,非致死性心肌梗死；致死性或非致死性脑卒中；某些类型心脏手术；因心力衰竭住院；(立普妥是第一个被FDA批准可用于此病的降胆固醇药物）心绞痛,美国立普妥产品说明书,立普妥临床终点/事件研究,ACS：更早他汀治疗能否获益？更强治疗比常规治疗能否进一步获益？MIRACLPROVEIT,MIRACL研究设计,N=3086随机接受立普妥80mg或安慰剂治疗4个月主要终点:到发生以下事件的时间：死亡、非致死性急性心梗、心脏骤停复苏和不稳定心绞痛再次入院,Schwartzetal.JAMA.2001;285:1711.,MIRACL:立普妥强化治疗减少ACS后早期事件,NS=无显著性;RR=危险降低.AdaptedfromdeLemosetal.JAMA.2004;292:1307,withpermission.AdaptedfromSchwartzetal.JAMA.2001;285:1711,withpermission.SchwartzandOlsson.AmJCardiol.2005;96(suppl):45F.,MIRACL,A-to-Z,10,0,5,15,时间(月),0,2,3,1,4,10,0,5,0,2,3,1,4,死亡、急性心梗、心脏骤停和不稳定心绞痛(),安慰剂,安慰剂,立普妥80mg,辛伐他汀40mg/80mg,17.2%,8.2%,8.1%,14.6%,RR=0.84,P=.048,RR=1.01,P=NS,死亡、急性心梗、脑卒中和不稳定心绞痛（%）,时间(月),MIRACL：早期就显著降低脑卒中降低幅度与在稳定性冠脉疾病治疗中观察到的结果相当,CARE=胆固醇和再发事件;LIPID=普伐他汀对缺血性疾病的长期干预.立普妥剂量=80mg;普伐他汀剂量=40mg.AdaptedfromByingtonetal.Circulation.2001;103:387,withpermission.AdaptedfromWatersetal.Circulation.2002;106:1690,withpermission.SchwartzandOlsson.AmJCardiol.2005;96(suppl):45F.,2,0,1,4,3,0,12,24,36,48,60,安慰剂,CAREandLIPID,MIRACL,安慰剂,普伐他汀,1.0,绝对危险降低,(P=.02),0.8的绝对危险降低,(P=.045),立普妥,致死或非致死性脑卒中(%),时间(月),MIRACL结论,与安慰剂相比，立普妥80mg强化治疗显著降低ACS后早期缺血性事件发生率治疗4个月时，主要终点发生率降至14.2vs17.2(安慰剂组)(P=.048)脑卒中降至0.8%vs1.6%(安慰剂组)(P=.045),Watersetal.Circulation.2002;106:1690.,第一个显示ACS早期、强化他汀治疗显著获益的证据更早降低事件：立普妥80mg早期、强化治疗仅4个月即可显著降低ACS患者心血管事件,MIRACL要点,PROVEIT研究：PravastatinOfatorVastatinEvaluationandInfectionTherapy(TIMI22),普伐他汀或立普妥疗效评估及抗感染治疗（TIMI22）,PROVEIT研究背景,使用他汀类药物降脂治疗可以降低心血管事件的危险性，但LDL胆固醇降低的最佳水平仍未有定论第一项在临床终点上两个他汀直接对比（head-to-head）的研究由施贵宝和三共公司赞助按照原设计，是非劣势试验，目的在于证明普伐他汀40mg不比立普妥80mg差，而按照既往他汀类研究推断，PROVEIT研究4000例的病人数，2年的观察时间，很可能得出非劣势成立的结论,PROVEIT研究目的,急性冠脉综合征后早期即进行他汀治疗，是否降低心脏事件危险性？强效降脂（LDL降至65mg/dL）是否比标准治疗（LDL降至95mg/dL）带来更显著临床获益？,PROVEIT试验设计,急性冠脉综合征稳定后10天内患者，TC240mg/dl,22因子随机化,N=4000,普伐他汀每日40mg,立普妥每日80mg,155天后随访调查,加替沙星400mg/天10天/月,加替沙星400mg/天10天/月,安慰剂,安慰剂,ASA+标准治疗,第30天随访调查，其后每四个月随访调查，平均随访两年，最少18个月,主要终点事件：死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、脑卒中或血管重建术,ChristopherP.Cannon,etal.AmJCardiol2002;89:860-1.,PROVEIT研究结果,16,P=0.005,立普妥80mg,普伐他汀40mg,ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.,主要终点事件发生率,PROVEIT进一步分析：ACS患者阿托伐他汀80mg治疗6个月即显著获益,ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed.2004;350;1-7,PROVEIT结论,与标准降脂治疗（普伐他汀40mg/日）相比，对近期有急性冠脉综合征的患者进行他汀强化降脂治疗（立普妥80mg/日），能更好地预防死亡和主要心血管事件的发生。早期、持续地降低LDL胆固醇至显著低于目前治疗目标值的水平（立普妥组：LDL-C中位数水平降至62mg/dl）能使这些患者获益。立普妥强效降脂在治疗早期（30天）即显示获益。且在6个月时即可显著获益。,.,近年，众多研究探讨ACS患者PCI围手术期的他汀管理,ARMYDA系列研究ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESINAPLESII,.,ARMYDA系列研究背景介绍,意大利（Patti教授等）独立研究围手术期应用药物（氯吡格雷、阿托伐他汀）对预后的影响？2004年陆续发表,.,ARMYDA-ACS:术前应用他汀对接受PCI的ACS患者预后的影响,入选患者(n=191),非ST段抬高的ACS患者给予早期介入治疗（30天)他汀治疗的择期PCI的稳定型心绞痛或NSTE-ACS患者,阿托伐他汀40mg/d,PresentedinACC2009,.,PresentedinACC2009,30天时联合主要终点显著降低,ARMYDA-RECAPTURE:长期他汀治疗的患者，PCI术前负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后,P=0.045,%,.,0,1,2,ARMYDA-RECAPTURE多因素分析显示：术前大剂量阿托伐他汀使术后30天主要心脏事件降低48%,ACS,LVEF40%,IIb/IIIa受体阻断剂,3,4,5,1.8(0.72-4.6),2.1(0.53-8.2),3.2(1.2-8.8),负荷量阿托伐他汀*,0.52(0.20-0.82),多个支架,2.4(1.1-5.4),*P=0.041,PresentedinACC2009,.,0,1,2,LVEF40%,IIb/IIIa受体阻断剂,3,4,5,2.2(0.37-13.0),2.7(0.59-12.7),负荷量阿托伐他汀*,0.17(0.10-0.81),多个支架,1.8(0.48-7.0),*P=0.026,ARMYDA-RECAPTURE多因素分析显示：术前大剂量阿托伐他汀使ACS患者术后30天主要心脏事件降低83%,PresentedinACC2009,.,ARMYDA-RECAPTURE：结论,ARMYDA-RECAPTURE提示长期他汀治疗的患者，PCI前再次给高负荷量的阿托伐他汀可改善患者临床结局如果将来有更多的研究验证这一结论，ARMYDA-RECAPTURE研究的结果可能会影响非ST段抬高ACS急性期的治疗模式,.,PCI术前阿托伐他汀强化治疗，显著改善患者预后,PattiG,etal.JAmCollCardiol2007;49:12728.PresentedinACC2009,ACS患者无论既往是否服用他汀，无论急诊PCI还是择期PCI，术前阿托伐他汀强化治疗均可显著改善ACS患者预后,.,排除标准(N=1,048)：既往他汀药物治疗(N=801)急诊冠脉造影(N=92)射血分数65岁,造影剂用量超过最大值,造影剂负荷,阿托伐他汀,MultivariableAnalysis,PattiGetal.,AmJCardiol.2011;108(1):1-7,ARMYDA-CIN研究：PCI术前阿托伐他汀治疗是降低CIN风险的独立预测因子,.,PCI术CRP峰值,基线CRP水平两组间无显著性差异：阿托伐他汀组5.48.1mg/L；安慰剂组6.310.8mg/L(P=0.90),P=0.01,PattiGetal.,AmJCardiol.2011;108(1):1-7,ARMYDA-CIN研究阿托伐他汀降低CIN风险与抗炎作用有关,.,ARMYDA-CIN的临床意义,PCI术前高剂量阿托伐他汀治疗显著降低CIN风险,1,阿托伐他汀组CIN风险显著降低66%，NNT=12(每治疗12个患者即能预防1人发生CIN),该研究中包括25-30%糖尿病患者(常合并肾功能不全)，故阿托伐他汀对CIN的预防作用更具有临床价值,PCI术前高剂量阿托伐他汀治疗显著缩短住院时间,2,阿托伐他汀组2.90.9天vs安慰剂组3.20.8天(P=0.007),该研究进一步支持PCI术前应尽早启动高剂量阿托伐他汀治疗,.,他汀包括：阿托伐他汀29%(平均剂量=229mg/d);普伐他汀29%(平均剂量=3210mg/d);辛伐他汀39%(平均剂量=249mg/d);氟伐他汀3%(80mg/d).,NAPLESI：评估PCI术前3天他汀治疗对围手期MI的影响,入选患者（n=451）,非Q波MI准备行择期PCI之前未服用他汀,术前3天,随机,他汀治疗,非他汀治疗（对照）,研究终点：术后6、12小时非Q波心梗发生率（定义为单纯CK-MB升高5ULN，或伴有心绞痛、ST段或T波异常）,BriguoriCetal.EurHeartJ2004;25:1822-8,.,NAPLESI：PCI术前3天他汀治疗显著降低围手期心肌梗死,BriguoriCetal.EurHeartJ2004;25:1822-8,CK-MB5ULN的患者比例,cTnl5ULN的患者比例,.,NAPLESII(NovelApproachesforPreventingorLimitingEventStudy预防或减少事件新方法的研究）单次高负荷量阿托伐他汀对围手术期心肌梗死的影响,CarloBriguori,MD,PhDLaboratoyofInterventionalCardiologyClinicaMediterranea,Naples-Italy,.,NAPLESII：背景,围手术期非Q波心梗是PCI术后常见并发症，也是影响预后的重要因素1现有的数据提示术前3-7天开始服用他汀可以预防围手术期心梗2-3单次高负荷量阿托伐他汀（80mg）（24小时内）是否可以减少围手术期心梗?,1HermannJ.EurHeartJ2005;25:24932PasceriV.etal.Circulation2004;110:674-83BriguoriCetal.EurHeartJ2004;25:1822-8,.,NAPLESII：研究设计,前瞻性、随机、双组、2中心、临床自发性研究,冠状动脉内新病灶，择期PCI未服用他汀心肌坏死标记物阴性（包括SAP和UAP）,术前24h阿托伐他汀80mg（338名）,术前24小时不服用阿托伐他汀（330名）,阿司匹林氯吡格雷(术前300mg负荷量),择期PCI,术后6hrs和12hrsCKMB3XULN(围手术期心梗),PresentedinACC2009,.,NAPLESII：PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生,0,2,4,6,8,10,12,14,16,阿托伐他汀组(n=338),对照组(n=330),p=0.014(OR=0.56;95%CI=0.35-0.89),%,9.5,15.8,CKMB3UNL患者的百分比,PresentedinACC2009,.,NAPLESII：PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生,0,5,10,15,20,25,30,35,40,26.6,39.1,阿托伐他汀组(n=338),对照组(n=330),p3UNL患者的百分比,PresentedinACC2009,.,NAPLESII：住院期间结局,PresentedinACC2009,.,NAPLESII：结论,单次高负荷量(80mg)（24小时内）阿托伐他汀可减少择期PCI围手术期非Q波心梗的发生,.,高血压患者糖尿病患者,ASCOTCARDS,.,Anglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrial,欧洲最大规模的高血压研究之一7个国家和地区、10305名患者2003年发表在Lancet杂志,高血压合并危险因素患者综合管理的里程碑研究,.,SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58,入选患者：高血压伴3个CV危险因素、无冠心病、胆固醇不高的一级预防人群,.,试验设计,.,降压基础上联合阿托伐他汀：进一步显著降低冠心病和卒中事件,36%,27%,降压药安慰剂,3.0,降压药阿托伐他汀,P=0.0005,P=0.0236,降压药安慰剂,2.4,降压药阿托伐他汀,事件累积发生率(%),冠心病事件,卒中事件,SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58,1.9,1.7,.,ASCOT降脂部分由于疗效好而提前结束,指导委员会同意了DSMB的建议，降脂部分在平均随访3.3年时提前结束,ASCOT是第一个由于疗效好而提前结束的降脂研究,.,2型糖尿病无MI和CHD40-75岁至少1个其它冠心病危险因素，LDL-C4.14mmol/L(160mg/dL),TG6.78mmol/L(600mg/dL),立普妥10mg/天,安慰剂,304个主要终点事件,随机,主要终点：首次发生主要终点事件的时间，包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛）、CABG或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中,ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.,CARDS：唯一专门针对糖尿病患者的他汀研究,入选患者(n=2,838),.,CARDS：立普妥显著降低DM患者的心脑血管事件,随访时间（年）,安慰剂（n=1410),立普妥10mg/日（n=1428),累积危险(%),0,5,10,15,0,1,2,3,4,4.75,ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-696.,37,P=0.001,.,21(1.5%),24(1.7%),51(3.6%),83(5.8%),立普妥n(%),0.52(0.31,0.89),39(2.8%),脑卒中,0.69(0.41,1.16),34(2.4%),冠脉血运重建,0.64(0.45,0.91),77(5.5%),急性冠脉事件,0.63(0.48,0.83)P=0.001,127(9.0%),主要终点,危险性比率(CI),安慰剂n(%),事件,CARDS：各终点一致获益，脑卒中降低48%,.2,.4,.6,.8,1,1.2,立普妥更好安慰剂更好,ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-696.,48,.,CARDS:DM患者使用立普妥普遍获益与基线LDL-C水平无关,.2,.4,.6,.8,1,1.2,立普妥更好安慰剂更好,ColhounHM,BetteridgeDJ,DurringtonPN,etal.Lancet.2004;364:685-696.,.,CARDS研究小结,阿托伐他汀（立普妥）使无心血管病史、胆固醇水平无显著升高的2型糖尿病患者显著获益主要心血管事件降低37(P=0.001)脑卒中降低48%(P=0.016)所有原因死亡降低27%(P=0.059)各亚组间疗效一致，不受血脂基线水平、性别、年龄的影响阿托伐他汀（立普妥）10mg安全性出色CARDS是第二个由于显著的临床获益而提前结束的立普妥试验,ColhounHM,BetteridgeDJ,DurringtonPN,etal.Lancet.2004;364:685-696.,.,StrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels积极降胆固醇预防卒中再发,.,SPARCL：入选患者与众不同,4S:ScandinavianSimvastainSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389.;LIPID:LIPIDStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;CARE:SacksFMetal.NEnglJMed.1996;336:1001-1009;MIRACL:SchwartzGGetal.JAMA.2001;265:1711-1718;GREACE:AthytosVGetal.CurrMedResOpin2002;18:220-228;WOSCOPS:ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301-1307;ALLHAT-LLT:ALLHATOfficersJAMA.2002;288:2988-3007;AFCAPS/TexCAPS:DownsJR,etal.JAMA.1996;279:1615-22;CA