慢性乙型肝炎诊治ppt课件.ppt

慢性乙型肝炎的诊治,AASLD2009,1,Introduction,2,3,HBV基因组结构,pre-s1,pre-s2,S,P,C,pre-c,X,HBVDNA3.2kb,pre-S1pre-S1蛋白pre-S2pre-S2蛋白SHBsAgpre-CHBeAgCHBcAgPDNAPXHBxAg,编码,HBsAg,pre-S2,pre-S1,4,5,IgManti-HBc,Totalanti-HBc,HBsAg,Acute(6months),HBeAg,Chronic(Years),anti-HBe,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,Years,Source:CDCandPrevention,Titer,WeeksofExposure,慢性乙肝的病毒标志,6,transmitting,Perinatal,percutaneousandsexualexposureCloseperson-to-personcontact(opencutsandsores,especiallyamongchildreninhyperendemicareas)RiskofdevelopingCHBafteracuteexposure:90%innewborns25-30%ininfantsandchildrenunder520g/dinF;30g/dinM):ariskfactorforcirrhosisSexualandhouseholdcontactsofcarriers:HBVvaccinationNewbornsofHBV(+)mothers:HBIGandHBVvaccineThoseremainariskforHBVinfection:testedforresponsetovaccinePostvaccinationtesting:9-15mininfantsofcarriermothersand1-2mafterthelastdoseinothershemodialysispatients:follow-uptestingofvaccinerespondersannuallyHBcAb(+)donororgansforHBVseronegativerecipients:Non-hepaticsolidorganstransplatation:6-12mprophylactictherapyLivertransplantation:life-longantiviraltherapy,11,HBV感染病程和预后,围产期感染：大部份HBeAg(+)者高DNA，ALT正常免疫耐受多在青春期发展为HBeAg(+)的慢乙肝HBeAg血清学转换伴ALT升高者，HBeAg清除率约每年8-12%HBeAg的清除往往伴随ALT的升高67-80%患者HBeAg转换后HBVDNA检测不出，ALT正常，肝活检炎症及坏死程度轻微4-20%患者可出现一次或多次的HBeAg逆转发生转换后约10-30%可伴有HBVDNA及ALT升高HBeAg的清除可减少肝硬化发生，提高生存率多数HBeAg(-)CHB者存在Pre-C/C区变异HBsAg血清学转换0.5%HBsAg(+)者可有HBsAg清除，多数产生HBsAb半数者仍HBVDNA(+)预后改善有报道数年后进展为HCC者（年龄大，转换前已有肝硬化）,12,HBV相关疾病的危险因素,肝硬化年龄、基因型C、高HBVDNA水平、嗜酒、HCV/HDV/HIV共同感染HCC男性、家族史、年龄(感染超过40年)、HBeAg复燃、肝硬化、genotypeC、C区变异、HCV共同感染、黄曲霉素、嗜酒,13,HBV感染者的评价与对策,14,HBV慢性感染者评估,初始评价询问病史及体格检查肝病及HCC家族史实验室检查：血小板、肝功能、PTHBV检查：HBeAg/HBeAb,HBVDNA排除共同感染：HCV/HDV/HIVHCC筛查：AFP、B超有指征者肝活检,15,HBV感染路线图,HBsAg(+),HBeAg(+),HBeAg(-),ALT40,Rxasneeded,1-3moALT,HBeAgTreatifpersistentLiverbxoptitionalImmediateRxifjaundiceordecompensated,*HCCsurveillanceifindicated,ALT2ULNHBVDNA20,000IU/mL,ALT1ULNHBVDNA2,000IU/mL,TreatifpersistentLiverbxoptitional,3moALT352(26):2682-95.,35,pegIFN-2atreatmentinHBeAg(-)patients,MarcellinP,etal.NEnglJMed.2004351(12):1206-17,36,干扰素的副作用,流感样症状胃肠道症状脱发骨髓抑制肝功能异常，甚至肝衰竭精神症状自身免疫性疾病,37,干扰素不良反应及处理,HoofnagleJH.NEnglJMed1997;336:347-356,干扰素治疗的禁忌证,核苷类药物,40,种类,拉米夫定lamivudine阿德福韦Adefovir恩替卡韦entecavir替比夫定telbivudine替诺福韦tenofovir恩曲他宾entricitabine克拉夫定clevudine,41,HBsAg衣壳,部分双链DNA,拉米夫定阿德福韦恩替卡韦,A(n),有感染性的乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的前基因组mRNA,核苷(酸)类似物的作用机制,42,PredictorsofresponseinHBeAg(+)patients,43,拉米夫定,44,拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果,Guan,etal.2002,45,拉米夫定治疗HBeAg阴性患者4年,Gaiaetal.AlimentPharmacolTher.2004;20:287.,0,患者%,22,74,42,94,n=,83,66,60,39,8,34,40,59,0,100,12,24,36,48,75,50,25,N=94,0/7肝癌应答者中,疗程（月）,拉米夫定治疗后HBeAg反应持久性,随访中位月（范围）反应持久的比例,非亚洲国家37(5-46)30/39(77%*)亚洲国家8950%60%,*增加反应持久性的因素：HBeAg转换后继续巩固治疗年龄轻在低水平DNA滴度时停药基因型B/C*对于HBeAg(-)者，LAM治疗1年后病毒持续抑制率不到10,47,拉米夫定耐药,最常见为病毒的YMDD模体变异（rtM204V/I），常常伴有rtL180M。YMDD变异的易感因素：男性亚洲人种长期使用lamivudine(14-32%1y60-70%5y)治疗前高HBVDNA水平开始治疗后HBVDNA清除情况常常伴有ALT的升高，甚至可出现暴发性肝炎,48,YuenMF,etal.Hepatol,2001,34:785-791,49,野生型(n=221),YMDD变异(n=209)(49%),随机化之后的时间(月),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,疾病进展的患者%,安慰剂(n=215),YMDD变异,野生型,安慰剂,5%,13%,21%,Liawetal,NEJM2004,拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展,50,安慰剂(n=215)拉米夫定(n=436),诊断HCC的比例,诊断时间（月）,拉米夫定,安慰剂,P=0.047,不包括第一年的5个病例:HR=0.47;P=0.052,Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.,拉米夫定应用降低了HCC的发生,5%,10%,51,阿德福韦,52,初始治疗HBeAg(+)人群,MarcellinP,etal.NEnglJMed.2003348(9):808-816.,HBeAg转换,16,48,*,P0.05betweenctrl49:1503-1514LeungN,etal.HEPATOL2009;49:72-79ShermanM,etal.GASTROENTEROL.2006;130(Suppl2):A765ColonnoR,etal.HEPATOL.2004;44:1656-1665,63,恩替卡韦耐药,Two-hitmechanism因拉米夫定耐药而转为恩替卡韦治疗时，应停用拉米夫定。阿德福韦/替诺福韦有效,64,替比夫定,65,初始治疗HBeAg(+)人群,LaiCL,etal.NEnglJMed.2007357(25):2576-2588.,*,P0.01,LAM/LdT治疗48周末指标,*,LiawYF,etal.Gastroenterol.2009136(2):486-495.,66,初始治疗HBeAg(-)人群,LiawYF,etal.Gastroenterol.2009136(2):486-495.,*,P500/l者有效的NAs有lamivudine,emtricitabine,tenofovir治疗适应征同CHB，若存在ALT反复波动或轻度升高时应行肝活检。对于未行且将来也预计不会HAART者应进行非针对HIV的抗病毒治疗，如pegIFN-或adefovir。（Telbivudine不适用）对于已经HAART且所用药物不含抗HBV者，可使用pegIFN-或adefovir。,81,对于计划同时抗HBV及HIV者建议：lamivudine+tenofovir或emtricitabine+tenofovirLamivudine耐药者应加用tenofovirHAART方案改变时，在新的抗HBV药物起效前，原抗HBV药物不可停药，除非患者已有HBeAg血清学转换，且强化治疗时间充分。,82,使用免疫抑制或细胞毒药物人群,约20-50%出现病毒学复发和ALT升高HBV感染高危人群治疗开始前应检测HBsAg及anti-HBcHBV携带者在治疗开始前应预防性抗病毒HBVDNA2,000IU/ml治疗终点同普通人群预计疗程较短(12月)，且治疗前HBVDNA(-)者可选用lami