血脂基础知识(终稿)ppt课件

.,什么是血脂,血脂异常的危害,血脂异常的治疗,血脂基础知识,.,血脂是什么？,血脂是指血中所含脂质的总称，其中主要包括胆固醇和甘油三酯。脂蛋白是什么？胆固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白质组合在一起，形成易溶于水的复合物，叫做脂蛋白。,.,脂蛋白结构图,.,超速离心法分类（常用）高密度脂蛋白（HDL）低密度脂蛋白（LDL）中间密度脂蛋白（IDL）极低密度脂蛋白（VLDL）乳糜微粒（CM）,血浆脂蛋白分类,颗粒大小,密度大小,.,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,100,密度(g/ml),直径(nm),VLDL,5,10,VLDL残粒IDL,VLDL,乳糜残粒,HDL3,HDL2,乳糜微粒,LDL,Lp(a),sLDL,血浆脂蛋白分类,.,脂蛋白的类型和成分,.,血脂是有害的吗？,能量储存,能量产生,甾体激素合成,细胞膜,胆酸,甘油三酯,胆固醇,血脂在维持人体正常生理活动中发挥重要作用,一定范围内的血脂非但无害，而且是我们人体所必需的基本物质。,血脂升高固然可能引发心脑血管疾病，但过低的甘油三酯和胆固醇也是有害的，血脂太低可见于一些慢性消耗性疾病的晚期。,.,血脂的来源和出路,血脂的来源：一是食物，二是体内的合成。其中甘油三酯大部分来源于食物，小部分自身合成；胆固醇则正好相反，主要靠自身合成，小部分来源于食物。血脂的出路：甘油三酯：大部分储存于腹部、皮下和肌肉间的脂肪组织中；产生人体活动需要的能量，以满足生命活动和体育运动的需要。胆固醇：遍布全身各处，是所有组织、器官的细胞组成成分。正常情况下，过多的胆固醇可经肝脏代谢，并以胆汁酸的形式排至肠道，最终排出体外。,.,血脂化验单中的常见术语,(1)TC:这是总胆固醇(TotalCholesterol)的英文缩写,它代表的是血中所有的胆固醇。(2)TG:这是甘油三酯(Triglyceride)英文的缩写,代表了血中所有甘油三酯的含量。(3)LDL-C:这是低密度脂蛋白-胆固醇(LowDensityLipoprotein-Cholesterol)的英文缩写。低密度脂蛋白中含有较高的胆固醇，因此是一项目前最受重视的血脂指标。(4)HDL-C:这是高密度脂蛋白-胆固醇（HighDensityLipoprotein-Cholesterol）的英文缩写，反映血中高密度脂蛋白的浓度。高密度脂蛋白是一项比较特殊的指标，它升高是一件好事，而过低则会增加心血管病的危险性。,.,什么是总胆固醇（TC）,胆固醇可以说是一种“油”，是不溶于水的物质，胆固醇都必须与一种叫做载脂蛋白的蛋白质和磷脂相结合后，才能在血液中自由流动。胆固醇与载脂蛋白和磷脂结合后生成各种脂蛋白。因此，所谓的总胆固醇（TC）就是各种脂蛋白含有的胆固醇的总和。通常TC=LDL-C+HDL-C+VLDL-C。正常情况下，人体对胆固醇的吸收、合成以及代谢处于相对平衡状态，保障机体正常生理功能的需要。胆固醇过多逐渐沉积动脉血管壁内使动脉壁表面粗糙、增厚血栓形成血管腔狭窄心脏和大脑的供血减少或中断冠心病和中风。,.,什么是甘油三酯（TG）,血中甘油三酯（TG）与胆固醇一样，也都是存在于各种脂蛋白中。而血甘油三酯则是所有脂蛋白中的甘油三酯总和。甘油三酯是人体主要的能量储存库。甘油三酯过多脂肪细胞功能改变和血液粘稠度增加增加患冠心病的危险性，还会引起急性胰腺炎。,.,什么是低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C),血液中60到70的胆固醇存在于LDL中。所以，LDL-C升高常同时有TC增高。是“有害的胆固醇”体内多余的LDL易沉积在动脉的管壁，会引起严重的动脉粥样硬化病变。,.,什么是高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）,HDL是一种独特的脂蛋白，具有明确的抗动脉粥样硬化的作用。HDL可以将动脉粥样硬化血管壁内的胆固醇“吸出”，并运输到肝脏进行代谢清除。因此，HDL通常被称为“有益的胆固醇”。,.,什么是血脂,血脂异常的危害,血脂异常的治疗,.,高血脂被视为“隐性杀手”,高脂血症对身体的损害是一个缓慢的、逐渐加重的隐匿过程。高脂血症本身多无明显的症状，不做血脂化验很难被发现。高脂血症可引起动脉粥样硬化，其显著特征为：慢性进展急性发作全程炎症因此，人们形象地把高血脂称为“隐性杀手”。,高血脂可导致动脉粥样硬化斑块的形成,内皮细胞,平滑肌细胞,弹性纤维,泡沫细胞,.,内皮细胞损伤后，LDLC经氧化形成氧化LDLC,并引起一系列炎性反应，造成脂质条纹的形成和平滑肌细胞的移行。,动脉粥样硬化进程一：脂质条纹的形成,ReproducedwithpermissionfromRoseR.NEnglJMed.1999;340:115-126.,.,动脉粥样硬化进程二：斑块的形成,脂质条纹进展为进一步的损伤：坏死的核心覆盖着纤维帽，形成动脉粥样硬化斑块,ReproducedwithpermissionfromRoseR.NEnglJMed.1999;340:115-126.,.,动脉粥样硬化进程三：斑块的破裂,薄纤维帽破裂，造成斑块溃疡和血栓形成,正常,脂肪条纹,纤维斑块,动脉粥样斑块,斑块破裂/血栓形成,急性心肌梗死,缺血性中风/短暂性脑缺血,周围血管疾病,无临床症状,心脏猝死,吸烟,高血压,糖尿病,年龄等,稳定性心绞痛,不稳定心绞痛,高危患者,因此，动脉粥样硬化是一个渐进的过程,血脂异常,动脉粥样硬化,血脂异常、动脉粥样硬化的危害,脑梗死脑软化,冠心病(心绞痛心肌梗死),肾梗死肾性高血压肾功能衰竭,下肢动脉梗塞肢体干性坏疽,调脂是预防动脉粥样硬化的关键！,眼动脉梗塞,.,血脂异常的分类,一.从临床上，可以简单地分为四类高胆固醇血症：血清TC水平升高混合型高脂血症：血清TC及TG水平均升高高甘油三酯血症：血清TG水平升高低高密度脂蛋白血症：血清HDLC水平减低,.,血脂异常的分类,血脂异常,原发性高脂血症,继发性高脂血症,二.按病因，高脂血症可分为,原发性高脂血症：由于遗传或后天的饮食习惯和生活方式、以及自然环境等因素引起继发性高脂血症：糖尿病、甲状腺机能低下，肾病综合症等原发病所致的血脂异常,.,血脂异常与冠心病,冠心病，也叫冠状动脉粥样硬化性心脏病：冠状动脉是专门给心脏供血的动脉，如果血脂过高，在血管壁上沉淀过多脂肪，逐渐形成小“斑块”（即动脉粥样硬化），这些“斑块”增多、增大，逐渐堵塞血管，使血流受阻，引起心脏缺血缺氧，发生心绞痛、心肌梗死等一系列症状，即冠心病。冠心病ABCDE基础疗法(Aspirin)小剂量阿司匹林长期治疗，防止血栓形成；(-blocker,Bloodpressurecontrol)-受体阻滞剂，降低血压，减慢心率，减轻心脏负担；(Cholesterollowing,Cigarettequiting)调节血脂、降低胆固醇、戒烟；(Diabetescontrol,Diet)控制血糖、饮食和体重(Exercise,Education)锻炼身体，学习健康知识。,.,血脂异常与脑中风,脑中风：又称为脑卒中、急性脑血管病、脑血管意外，是一种脑部血管性疾病，起病急、迅速出现脑部症状。脑中风的分类：脑梗死（脑血管阻塞）：约占脑中风的80，又分为：脑血栓（脑部血管内形成血栓）脑栓赛（外周血管中的异物即栓子进入脑部，阻塞脑血管）腔隙性梗死（阻塞小、位置深的血管）血管性痴呆脑出血（脑血管破裂）脑中风三大病因：血管壁破裂或形成血栓高血压导致动脉硬化；高血脂导致动脉粥样硬化；血管不通畅血液粘稠、各种栓子、血栓形成、血管痉挛；血液流动过快或过慢高血压、低血压、血压波动、心律失常等。,.,血脂异常与糖尿病,许多血脂高的病人常合并有糖尿病，部分糖尿病病人在诊断糖尿病前已存在血脂升高，因此，当高血脂与糖尿病同时存在时，常难以分清谁是因谁是果。所以，近来有人称糖尿病为糖脂病。ATP降糖尿病视为冠心病等同危险病症，并主张对糖尿病患者进行积极的降脂治疗。,.,血脂异常与脂肪肝,正常肝内存在的脂肪占肝脏重量的2-4%，当各种原因引起肝脏内蓄积过多的脂肪，超过肝脏重量的5，就称为脂肪肝。蓄积的脂肪主要是中性脂肪，包括甘油三酯和胆固醇。肝内所含脂肪量达到肝重的5%10%时，为轻度脂肪肝；如果达到肝重的10%25%则为中度脂肪肝，超过25%就是重度脂肪肝了。,.,血脂异常与肾脏疾病,肾脏疾病与高脂血症的关系：肾病患者因为有低蛋白血症的存在，使肝脏合成脂蛋白增加，同时脂蛋白分解和外周利用减少，而出现血脂异常。同时高血脂也会加重肾脏的损害。高血脂对肾脏的损害：1.增多的血脂会在肾脏中沉积下来，加速肾脏的损伤，导致肾功能衰竭；2.导致肾动脉粥样硬化，使肾动脉狭窄，影响肾脏的血液供应；3.导致大量蛋白尿的重要原因之一；4.高血脂使血液处于高凝状态，易形成血栓，引起肾动脉栓塞。,.,什么是血脂,血脂异常的危害,血脂异常的治疗,血脂治疗指南,主要临床研究,阿乐产品知识,.,冠心病的一级和二级预防,高脂血症治疗用于冠心病的预防时，若对象为临床上未发现冠心病或其他部位动脉粥样硬化性疾病者，属于一级预防。对象为已发生冠心病或其他部位动脉粥样硬化性疾病者属于二级预防。,.,服用调脂药物能带来哪些好处？,好处之一：预防冠心病(一级预防),对于没有冠心病而胆固醇又高的人，服用调脂药物可以降低发生冠心病的危险。多项研究的结果共同发现了这样一个规律：即服用调脂药物，每使总胆固醇降低1%，可使发生冠心病的危险降低23%。,.,服用调脂药物可以减轻冠心病的急性发作，还可以使许多病人避免作冠脉搭桥手术、扩张冠状动脉血管及安装支架，并能防止血管再次狭窄，从而挽救更多病人的生命。有一项有4444名冠心病者参加的临床试验，观察了5年，结果发现服用他汀类调脂药物的病人低密度脂蛋白胆固醇下降35%，死于心脏病的人数比未服药的病人减少了42%。,好处之二：治疗冠心病(二级预防),4SStudyGroup.Lancet.1994Nov19;344(8934):1383-9.,.,好处之三：对脑血管等的影响,中风也是我国的常见病，服用调脂药物可以降低中风的发生。调脂药物还可以延缓其他部位动脉粥样硬化的发生和发展。他汀类调脂药物可改善骨质疏松病人的病情，这方面的治疗作用也正在受到重视。,.,市场现有调脂药大体上可分为五大类他汀类：目前应用最多的调脂药。贝特类：主要作用是降低甘油三酯。所以，对于严重高甘油三酯血症患者是首选的调脂药物。烟酸类：烟酸属于维生素B族中的一种，但需要服用大剂量才有明显调节血脂的作用，而随着剂量加大，其副作用也随之增加。胆酸螯合剂：仅适应于单纯高胆固醇血症，在我国应用较少。其他调脂药物,调脂药的选择,1、胆固醇升高首选他汀类LDLC胆固醇显著增高（190mg/dl）者多见于基因异常，常需他汀类与胆酸螯合剂合用才能达标。2、甘油三酯升高：策略取决于TG升高原因和严重程度：(1)总体情况：临界（TG150199mg/dl）或高甘油三酯血症者，首要目的是降低LDLC达到目标值。(2)TG150199mg/dl者，重点放在减轻体重和增加体力活动。(3)TG200499mg/dl者，非HDLC成为治疗的次级目标，为了达到非HDLC的目标值，需要应用药物。可采用增加降LDLC的药物剂量，或加用烟酸或贝特类药(4)TG500mg/dl，首要任务是通过降低TG来预防急性胰腺炎。选择贝特类或烟酸类药。3、型糖尿病常见高TG和/(或)低HDL-C，首先应降LDLC至目标水平，其次兼顾其他指标尽力达标。4、胆固醇和甘油三酯都高时（混合型高脂血症）主要选用他汀类。,.,他汀类降脂药临床应用的三大优点：积极、有效、安全,积极：心血管高危险人群降脂治疗。有效：LDL-C达标或有显著幅度降低。安全：避免严重不良反应发生。美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价：“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物。”阿托伐他汀钙(阿乐)无异于是他汀类药物中的佼佼者!,*FDA未批准.,阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀TCLDL-C1020204022271020404080273420408032414080374880160*4255,药物剂量(mg)降低%,他汀类药物疗效对比,RobertsWC.AmJCardiol.1997;80:106-107.SteinEetal.JCardiovascPharmacolTherapeut.1997;2:7-16.,.,ATPIII治疗指南一、调脂首要目标：降低LDL胆固醇,大量研究结果均支持LDL-C升高是冠心病（CHD）的主要原因：动物试验实验室研究流行病学调查高胆固醇血症相关基因研究尤其是近年发表的大规模随机对照临床试验结果也一致表明，降低LDL-C能明显减少冠心病的危险性。因此，在ATPIII中，明确指出降脂治疗的首要目标是降低LDL-C。,ATP的LDL胆固醇、总胆固醇、HDL胆固醇分类（mg/dL）,注：1、CHD等危症：有症状的其他动脉粥样硬化病（颈、腹主及四肢动脉）；糖尿病；存在多项危险因素且10年危险性20%。2、危险因素：吸烟，高血压，低HDLC(40mg/dL)，早发冠心病家族史（男性一级亲属55岁发病、女性一级亲属20%。中危患者：具有2项或2项以上危险因素者，其10年内CHD事件率1020(中高危)或10(中危)。低危患者：01项危险因素者，其10年内的CHD发生率10。,2004年ATP修订建议要点,调脂主要目标(a)极高危患者：应积极接受强化调脂治疗，将血清LDL-C下降到至少130mg/dL以及几乎所有的LDL-C在100130mg/dL之间的患者，均应使用他汀类调脂药物使LDL-C达到上述标准。(c)中危患者：其调脂目标为所有血清LDL-C下降到130mg/dL以及一部分LDL-C100-129mg/dL的患者，即应使用他汀类调脂药物，达到LDL-C水平190mg/dL时，才用他汀类药物将LDL-C降低到160mg/dl。,.,欧洲冠心病防治联合建议,WoodDetal.EurHeartJ1998;19:14341503.Atherosclerosis1998;140:199270.JHypertens1998;16:14071414.,血脂指标治疗目标,LDL-C3.0mmol/L(115mg/dL)TC5.0mmol/L(190mg/dL),“中国血脂异常防治建议”推荐的治疗目标值,中华心血管杂志1997年6月第25卷第期。,TG目标值：150mg/dL(1.70mmol/L)TG换算:mg/dl*0.0113=mmol/Lmmol/L*88.55=mg/dl,CHD状况LDL-C目标TC目标动脉粥样硬化病（-）140mg/dL220mg/dL冠心病危险因子（-）(3.64mmol/L)(5.72mmol/L)动脉粥样硬化病（-）120mg/dL200mg/dL冠心病危险因子（+）(3.12mmol/L)(5.20mmol/L)动脉粥样硬化病（+）100mg/dL180mg/dL(2.60mmol/L)(4.68mmol/L),.,总结,冠心病防治首要目标是降低LDL-C他汀类是目前降低LDL-C最有效的药物阿托伐他汀是现阶段疗效最强的他汀药物。临床应用安全性良好,.,什么是血脂,血脂异常的危害,血脂异常的治疗,血脂治疗指南,主要临床研究,阿乐产品知识,.,主要临床研究,1、CURVES研究2、GREACE研究3、ASCOT心脏终点研究4、CARDS研究5、REVERSAL研究6、PROVE-IT研究7、ACCESS研究8、MIRACL研究9、AVERT研究10、TNT研究11、ALLIANCE研究,.,CURVES研究,CURVES是一项多中心、随机、开放、平行对照、8周研究。目的：比较3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA)还原酶抑制剂阿托伐他汀10、20、40mg与辛伐他汀10、20、40mg，普伐他汀10、20、40mg，洛伐他汀20、40、80mg，氟伐他汀20、40mg相应剂量的疗效。,JonesPetal.AmJCardiol.1998;81:582-587.,CURVES研究:他汀类降LDL-C疗效比较,JonesPetal.AmJCardiol.1998;81:582-587.,.,CURVES研究:他汀类降LDL-C疗效比较,平均LDL-C降低%,*最常用处方剂量。Source:IMSNPAPlus,December1996.均明显较阿托伐他汀10mg疗效差(P100mg/dL）,AthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18(4):220-228.,.,GREACE研究显示,3%,95%,LDL-C达标率,常规治疗,阿托伐他汀强化治疗（平均24mg/日）,阿托伐他汀标准化治疗LDL-C达标率显著高于常规治疗,AthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18(4):220-228.,GREACE试验结果主要终点,%患者数,P=0.0021,P=0.0017,P=0.0001,P=0.0032,P=0.0011,P=0.021,P=0.034,AthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18(4):220-228.,GREACE试验结果主要终点相对危险的降低,%降低,P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0001,P=0.0032,P=0.021,AthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18(4):220-228.,GREACE试验结果总死亡率的事件速率曲线,月,患者生存比例,危险降低43%P=0.0021,标准化治疗97.1%,常规治疗95%,AthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18(4):220-228.,P0.0001,P=0.0214,P0.0001,P=0.0062,P=0.0022,P=0.0004,P=0.0042,P=0.0038,女性,60-75岁老年,糖尿病,高血压,PTCA/CABG,充血性心衰,新近不稳定心绞痛,所有患者,GREACE试验结果与常规治疗相比各亚组中所有事件的危险比,AthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18(4):220-228.,GREACE试验结果血脂平均百分比变化,TC,LDL-C,TG,HDL-C,VLDL-C,与基础值相比的平均变化%,*P0.0001，P=0.0028，平均阿托伐他汀剂量：24mg/d。,AthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18(4):220-228.,GREACE试验结果良好的安全性,*这些患者要求在研究中采取临床措施（如，减少剂量或停药）。,AthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18(4):220-228.,.,TheAngloScandinavianCardiacOutcomesTrial盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点试验（ASCOT）,欧洲最大规模的、前瞻、随机降压联合降脂治疗的重点研究,SeverPSetal.Lancet.2003Apr5;361(9364):1149-58.,.,ASCOT心脏终点研究,研究背景高血压+血脂异常患者心血管危险性增加大部分高血压+血脂异常患者没有治疗在我国35岁以上人群，同时有高血压和血脂异常的患者达3700万因此，应在高血压患者积极筛查血脂，并积极降脂治疗,SeverPSetal.Lancet.2003Apr5;361(9364):1149-58.,ASCOT心脏终点研究：降脂部分设计,19342名高血压患者年龄40-79岁伴有3个其它心血管危险因素,随机接受-阻滞剂利尿剂或CCBACEI,10305名患者TC6.5mmol/l（250mg/dl）,5168名患者阿托伐他汀10mg,5137名患者安慰剂,随机,主要终点：非致死心肌梗死和致死性冠心病,SeverPSetal.Lancet.2003Apr5;361(9364):1149-58.,征募自愿者:1998年2月2000年5月,876,1314,1031,2229,4855,Total=10,305,718家中心，其中包括丹麦、芬兰、冰岛、挪威、瑞典共686家常规中心，爱尔兰和英国32家区域中心,SeverPSetal.Lancet.2003Apr5;361(9364):1149-58.,Age*(years)Male(%)Caucasian(%)SBP*(mmHg)DBP*(mmHg)TC*(mmol/Lmg/dL)LDL-C*(mmol/Lmg/dL)TG*(mmol/Lmg/dL)HDL-C*(mmol/Lmg/dL)Numberofriskfactors*,63.18.581.194.6164.217.795.010.35.50.8(21331)3.40.7(13127)1.70.9(15080)1.30.4(5027)3.70.9,特征,阿托伐他汀(n=5168),基线特征,63.28.681.394.7164.218.095.010.35.50.8(21331)3.40.7(13127)1.60.9(14280)1.30.4(5027)3.70.9,安慰剂组(n=5137),*MeanSD,SeverPSetal.Lancet.2003Apr5;361(9364):1149-58.,.,研究的重要性,从血脂来看：本研究为第一项由于疗效好而提前中止的一级预防研究。对胆固醇正常或轻度升高的高血压患者在降压治疗外坚持降胆固醇治疗（10mg阿托伐他汀/日）可带来额外的心血管益处。ASCOT降脂部分由于阿托伐他汀疗效好，比计划提前近2年结束，研究仅为3年。,SeverPSetal.Lancet.2003Apr5;361(9364):1149-58.,血压改变两组无差异,SBP(mmHg),DBP(mmHg),基线值164mmHg治疗后138mmHg,SeverPSetal.Lancet.2003Apr5;361(9364):1149-58.,基线值95mmHg治疗后80mmHg,阿托伐他汀组显著降低总胆固醇和LDL-C,1.3mmol/L,1.0mmol/L,1.2mmol/L,1.0mmol/L,SeverPSetal.Lancet.2003Apr5;361(9364):1149-58.,.,主要终点,阿托伐他汀在严格降压治疗的基础上进一步显著降低36%的心肌梗死非致死性心肌梗死和致死性冠心病的降低在随访的第一年就出现了如果研究按照原计划进行5年，预计可降低主要终点近50%,SeverPSetal.Lancet.2003Apr5;361(9364):1149-58.,降低36%,主要终点:非致死性心梗和致死性冠心病,HR=0.64(0.50-0.83),阿托伐他汀10mg事件发生例数100安慰剂事件发生例数154,p=0.0005,SeverPSetal.Lancet.2003Apr5;361(9364):1149-58.,次要终点:致死性和非致死性中风,27%reduction,HR=0.73(0.56-0.96),p=0.0236,Atorvastatin10mgNumberofevents89PlaceboNumberofevents121,SeverPSetal.Lancet.2003Apr5;361(9364):1149-58.,.,次要终点,所有心血管事件和血管重建术降低了21%。所有心血管事件降低了29%，各亚组分析的结果高度一致。,SeverPSetal.Lancet.2003Apr5;361(9364):1149-58.,.,次要终点,阿托伐他汀治疗组的安全性和耐受性与安慰剂组相当严重不良事件的发生率与安慰剂组相似肝酶异常的发生率与安慰剂组相似非心血管死亡率两组相似致死性癌症发生率与安慰剂组无显著差异接受阿托伐他汀治疗的一位患者发生了非致死性横纹肌溶解，但是由于患者同时有发热疾病和大量饮酒，难以确定横纹肌溶解的原因。,SeverPSetal.Lancet.2003Apr5;361(9364):1149-58.,.,ASCOT研究显示,有力证明了高血压患者在积极控制血压的基础上加用阿托伐他汀降脂治疗能进一步显著的降低心肌梗死和脑卒中。,SeverPSetal.Lancet.2003Apr5;361(9364):1149-58.,.,CARDS研究,阿托伐他汀在2型糖尿病患者心血管疾病一级预防中的作用,.,CARDS研究,ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96,CARDS研究是迄今首项判断对于无心脏病或脑卒中病史的2型糖尿病患者，降低血中胆固醇水平能否减少心血管事件危险的临床试验。病人随机分配到阿托伐他汀10mg组或安慰剂组原计划研究为期4年,.,CARDS研究,ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96,试验目的：调查对尚无冠心病的2型糖尿病患者使用阿托伐他汀10mg/天的治疗，与安慰剂相比，能否降低主要的心血管事件或血管重建术的发生率入选2838名无心梗或冠心病病史的2型糖尿病患者40-75岁的男性和女性患者至少有1个其他冠心病危险因素（吸烟、高血压、视网膜病变、微量蛋白尿或大量蛋白尿），且LDL160mg/dl，甘油三酯600mg/dl,.,CARDS研究,ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96,试验主要终点：从随机分组到发生主要心血管事件的时间（主要心血管事件包括：心血管疾病相关的死亡、非致死性心梗、脑卒中、心脏骤停复苏、冠状动脉血管重建术）原计划于2005年完成，由于阿托伐他汀非常显著地降低了主要终点的风险，研究提前结束。(Announcement6/16/03:P-value0.0005reachedat2yearsStudystopped),CARDS:两组患者基线特征对比,治疗后的脂质水平,Totalcholesterol(mmol/L),LDLcholesterol(mmol/L),0,2,3,4,1,4.5,2,3,4,1,4.5,年,年,0,0,1,2,3,4,0,2,4,6,安慰剂,阿托伐他汀,平均差异26%1.4mmol/L(54mg/dL)p增加2.7%(p=0.001)阿托伐他汀减少0.4%(p=0.98),Nissenetal.JAMA.2004Mar3;291(9):1071-80.,REVERSAL：强化调脂血脂水平的改变,Nissenetal.JAMA.2004Mar3;291(9):1071-80.,.,.,.,.,REVERSAL的主要贡献,首次用IVUS评价整个冠状动脉血管斑块的总负荷（而不是用定量冠状动脉照影评价局限病变），充分证明，冠状动脉粥样硬化是整个血管壁的病变而不是血管腔单一狭窄的病变。因此，单一针对局限管腔狭窄的血管重建（PCI或CABG）是远远不够的，必须同时用足够剂量的他汀，ACEI，阿司匹林，降压药物控制高血压阻断和逆转动脉粥样硬化，才可最大程度改善患者的预后。,Nissenetal.JAMA.2004Mar3;291(9):1071-80.,.,REVERSAL的主要贡献,与既往的大多数安慰剂对照的临床试验不同，REVERSAL直接对比了两种不同他汀的不同剂量对冠状动脉斑块的影响，揭示了大剂量（80mg/日）的阿托伐他汀阻止与逆转斑块进展的作用明显优于普伐他汀（40mg/日），其可能机制除了更有效降低总胆固醇和LDL-C之外，也可能包括阿托伐他汀显示的更强的抗炎症作用。,Nissenetal.JAMA.2004Mar3;291(9):1071-80.,.,PROVE-IT研究,NewEnglandJournalofMedicine2004;350:1495-1504,PRavastatinOrAtorVastatinEvaluationandInfectionTherapy心肌梗死应用普伐他汀或阿托伐他汀的评价，以及感染治疗研究,.,PROVE-IT试验,NewEnglandJournalofMedicine2004;350:1495-1504,PROVE设计的最初意图是为了证明80mg阿托伐他汀在二级预防上没有40mg普伐他汀好但是，阿托伐他汀在治疗30天内就表现出众；仅仅24个月阿托伐他汀组（平均LDL=62）已经减少所有心血管事件16%，比普伐他汀组（平均LDL=95）减少发病率28%。,早期二级预防试验仅关注于稳定后病人的长期心血管事件的减少,4SStudyGroup.Lancet1994;344:13831389.SacksFMetal.NEnglJMed1996;335:10011009.LIPIDstudygroup.NEnglJMed1998;339:13491357.,.,研究目的,NewEnglandJournalofMedicine2004;350:1495-1504,24个月观察他汀类药物将LDL极度降低的患者中,心血管事件降低程度;同时评价LDL胆固醇极度降低治疗的效果和安全性。比较40mg普伐他汀和80mg阿托伐他汀在ASC后患者中，预防死亡及主要冠状动脉事件的效果。是首项在此病人人群中（4162例病人）直接比较2种他汀类（阿托伐他汀80mg，普伐他汀40mg），评估安全性和效果的临床试验。,.,PROVE-IT试验设计NEJM4/8/04,NewEnglandJournalofMedicine2004;350:1495-1504,4162位急性冠状动脉综合征(急性心肌梗死和不稳定心绞痛)发病10天以内病情稳定的患者入选未服用调脂药物者TC240mg/dl或服用调脂药物TC200mg/dl平均LDL-C106mg/dl8个国家，349个试验单位随机分配到普伐他汀40mg/d或阿托伐他汀80mg(如果LDL-C125mg普伐他汀可以增加到80mg/d占8%)平均随访24个月,.,试验设计,NewEnglandJournalofMedicine2004;350:1495-1504,主要观察终点：心肌梗死，各种原因死亡，不稳定心绞痛，CABG或PCI血管再造术和中风的联合指数；次要观察终点：冠心病、心肌梗死或血管再造术引起的死亡，其中CHD和心肌梗死引起的死亡同时是主要观察终点的指标。,.,.,NewEnglandJournalofMedicine2004;350:1495-1504,在30天，90天，180天和结束随访时，阿托伐他汀组与普伐他汀组比较，任何原因或主要心血管事件为主要终点的危害：阿托伐他汀组均优于普伐他汀组,.,PROVE-IT：两组均显示出良好的耐受性,NewEnglandJournalofMedicine2004;350:1495-1504,ALT是正常三倍，阿托伐他汀组多于普伐他汀组，但因ALT升高需减少药物剂量的情况分别是1.9%和1.4%，无显著差异普伐他汀发生率1.1%阿托伐他汀发生率3.3%两组均无横纹肌溶解症发生，因肌肉疼痛或CPK增高而终止试验者，两组无显著差异普伐他汀发生率2.7%阿托伐他汀发生率3.3%,NewEnglandJournalofMedicine2004;350:1495-1504,.,PROVE-IT结论,NewEnglandJournalofMedicine2004;350:1495-1504,PROVE-IT研究提议因急性心肌梗死或不稳定心绞痛入院治疗的患者考虑使用强化剂量的他汀药物治疗。无论如何，更进一步的研究将鉴别应用强化他汀治疗将血脂水平降到国际标准以下，是否适用于更普遍的有心血管危险因素的患者群体。,NewEnglandJournalofMedicine2004;350:1495-1504,.,ACCESS研究,阿托伐他汀降胆固醇疗效和安全性研究（ACCESS）对比了5种他汀类药物（阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀）起始推荐剂量范围的疗效和安全性。结果显示，阿托伐他汀治疗组在初始剂量使患者达到LDL-C目标值的比例高于其他他汀治疗组。并且，在初始剂量下，服用阿托伐他汀10mg/d较服用其他他汀类药物更显著地降低各种血脂（HDL-C除外）水平。,阿乐降胆固醇疗效和安全性研究（ACCESS）,P0.01,P0.01,P0.05,P0.05,.,现有的他汀降低LDL-C水平30%-40%所需剂量（标准剂量）,.,MIRACL研究强化降脂治疗减少心肌缺血事件研究,研究目的：积极降脂治疗减少心肌缺血事件研究（MIRACL）评价了早期、快速、强效降脂治疗是否能减少不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者的心肌缺血事件复发。,MIRACL:基线、第6和16周血浆LDL-C水平,*p0.0001在第6和16周与安慰剂相比,Dataonfile,PfizerInc.,0,60,120,180,240,基线,6周,治疗终点,LDL-C(mg/dl),*,*,阿托伐他汀,安慰剂,MIRACL:主要疗效测定,相对危险=0.84p=0.048,阿托伐他汀,安慰剂,0,5,10,15,0,4,8,12,16,从双盲研究开始到发生事件的时间(周),累计事件发生率(%),主要终点事件包括：出现死亡的时间非致命MI复苏的心脏停跳心绞痛加重伴有客观的新缺血证据，需要急诊住院,17.4%,14.8%,Dataonfile,PfizerInc.,.,MIRACL:结论,Dataonfile,PfizerInc.,用阿托伐他汀早期、快速、积极降胆固醇治疗可以降低不稳定心绞痛和非Q波急性心梗病人的早期再发性缺血事件阿托伐他汀可以降低16周内缺血事件的再发率从总体上来说，阿托伐他汀治疗具有很好的耐受性。,.,阿托伐他汀与血管成型术治疗的比较研究目的:比较积极强效降脂治疗与经皮冠脉成形术（PTCA）治疗稳定性心绞痛的疗效。,AtorvastatinVersusRevascularizationTreatments(AVERT)研究,*P=0.048vsanadjustedsignificancelevelofP=0.045atorvastatinvsangioplasty/UC.PittBetal.NEnglJMed1999;341:7076.,13,21,36%difference*,(P=0.048),n=22of164,n=37of177,AVERT:缺血事件,P=0.027,缺血出现时间（月）,PittBetal.NEnglJMed1999;341:7076.,积极降脂治疗(n=164),PTCA常规治疗(n=177）,6,12,18,累计发生率,5,10,15,20,25,30,0,AVERT:出现缺血事件的时间,*虽然差异没有达到调整后中期分析定义的显著性(P=0.045)，但却达到了常规标准(P0.05)的显著性差异。PittBetal.NEnglJMed1999;341:7076.,AVERT:结论,经过为期18个月的研究，用阿托伐他汀对稳定型冠状动脉疾病的患者进行强化降脂治疗：使LDL-C的平均水平降到77mg/dL，并带来了心血管临床益处，近期疗效与PTCA相当。使总的缺血事件降低了36%(P=0.048)*显著地延迟了首次缺血事件发生的时间耐受性良好,ALLIANCE阿托伐他汀强化降脂减少新发心脏病事件研究,2442例冠心病高血脂患者,强化治疗1217例阿托伐他汀逐步增加至降脂达标（LDL-C80mg/dl）或阿托伐他汀用量达到80mg/dl,标准治疗1225例常规方法治疗（饮食控制、减轻体重、增加体力活动、采用调脂药物），2年后可以使用阿托伐他汀,随访52个月,研究背景：冠心病患者直接比较常规治疗和强化降脂治疗两种策略对心血管并发症的影响。研究方案,.,ALLIANCE阿托伐他汀强化降脂减少新发心脏病事件研究,主要结果：血脂改变：常规组40%，阿托伐他汀组72%LDL-C降至100mg/dl（P0.0001）主要终点事件：阿托伐他汀组的主要终点事件发生率比常规治疗组降低17%（P0.02）；非致死性心肌梗死发生率降低47%不良反应：阿托伐他汀组和常规组严重不良反应发生相似分别为40%和42%。,.,ALLIANCE阿托伐他汀强化降脂减少新发心脏病事件研究,临床意义：阿托伐他汀采用逐步上调剂量的方案是可行和有效的与目标不甚明确的常规治疗相比，有明确LDL-C水平目标值的积极的他汀药物治疗更具有临床益处该研究再次证实冠心病患者可从阿托伐他汀强化降脂治疗中获益。,.,TNT(TreatingtoNewTargets)研究,治疗达新标：强化降脂治疗可减少心血管事件,LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352.,0,30,5,10,15,20,25,他汀,安慰剂,HPS,CARE,LIPID,HPS,CARE,LIPID,4S,4S,LDL-C(mg/dL),0,210,190,170,150,130,110,90,70,事件发生率（%）,研究回顾,.,TNT研究,研究方案研究纳入了10001例患者。在应用10mg阿托伐他汀治疗8周后，平均LDL胆固醇水平已达到130mg/dl以下的患者被随机分配接受每天10mg（n5006）（目标：LDLC100mg/dl）或80mg（n4995）（目标LDLC75mg/dl）阿托伐他汀的治疗，患者随访达4.9年。主要终点是出现致死性或非致死性卒中、心梗、心搏骤停后实施复苏术或心血管死亡。,.,TNT研究:治疗达新标,LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352.,研究目的:降脂目标低于100mg/dL是否能为冠心病患者带来更大的临床益处入选人数和标准:10,001冠心病患者，LDL-C130-250mg/dL治疗方法:阿托伐他汀10mg和80mg平均随访时间:4.9years主要终点:心血管死亡,心梗,心搏骤停后复苏，致死/非致死性中风,TNT:研究设计,256中心，14国家(N=10,001)LDL130250mg/dLTG600mg/dL,阿托伐他汀10mg,阿托伐他汀80mg,4.9年,阿托伐他汀10mg,8周,WatersDDetal.AmJCardiol.2004;93:154-8.,TNT研究:基线特征,LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352.,阿托伐他汀阿托伐他汀基线特征10mg(N=5006)80mg(N=4995)年龄(yr)60.98.861.28.8男性比率(%)80.881.2白种人比率(%)94.194.1收缩压(mmHg)1311713117舒张压(mmHg)78107810体重指数(kg/m2)28.64.728.44.5,TNT研究中LDL-C的降低,LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352.,0,160,100,20,80,120,140,阿托伐他汀10mg,月,试验准备Screening,终点,60,48,36,24,3,0,LDL-C(mg/dL),40,60,12,阿托伐他汀80mg,TNT研究:主要终点的变化,LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352.,22%风险降低,随访时间：年,6,5,4,2,1,3,阿托伐他汀10mg,阿托伐他汀80mg,0,0.00,0.05,0.10,0.15,HR=0.78(0.690.89)P0.001,主要心血管事件（%）,TNT研究:对中风的预防效果,LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352.,25%风险降低,随访时间：年,6,5,4,2,1,3,阿托伐他汀10mg,阿托伐他汀80mg,0,0.00,0.02,0.04,0.01,0.03,HR=0.75(0.590.96)P=0.02,累积事件发生率（%）,TNT研究:治疗的耐受性,LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352.,%阿托伐他汀%阿托伐他汀10mg80mg(N=5006)(N=4995)P不良反应事件5.88.10.001终止用药5.37.20.001肌痛4.74.80.72,TNT研究结论(一),与应用常规剂量的阿托伐他汀(10mg)使LDL-C降低至大约100mg/dL相比，在有冠心病患者中应用大剂量阿托伐他汀(80mg)，使LDL-C降低至低于100mg/dL，在5年内可使主要心血管事件的复合终点发生率显著性下降。在所有原因导致的死亡率方面，大剂量组与常规剂量组无显著性差异。在转氨酶持续升高，与治疗相关的副作用，和因不能耐受而停药的发生率等方面，大剂量组的发生率比常规剂量组稍增高，而持续的CK升高，肌痛和横纹肌溶解等严重副作用在两组中无差异。,TNT研究结论（二）,在应用80毫克阿托伐他汀时，对患者肝功能的监测应比应用较低剂量时更为密切。在PROVE-IT研究中，应用阿托伐他汀80毫克达到更积极的降脂目标，比应用普伐他汀将血脂降低至“标准”目标，可使急性冠脉综合征患者心血管事件发生率降低更多。TNT研究证实了在PROVE-IT研究中已观察到的结果，提示进行积极的降脂治疗，将LDL水平降低至75mg/dL可使冠心病患者心血管事件降低。,LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352.,0,30,5,10,15,20,25,他汀,安慰剂,HPS,CARE,LIPID,HPS,CARE,LIPID,4S,4S,LDL-C(mg/dL),0,210,190,170,150,130,110,90,70,TNT：10mg阿托伐他汀,TNT：80mg阿托伐他汀,事件发生率（%）,LDL-C降低越大，临床益处越明显,.,临床研究总结（一）,CURVES研究显示：与相当剂量的辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀相比，阿托伐他汀降低LDLC的幅度最大（P0.01）。GREACE研究显示：与常规治疗相比，平均24mg/