马斯平 PKPD院内小会伴解说词II

PK/PD在抗菌治疗中的意义,ReviewofCefepime,若不能抵达目标，所有理论都是空谈,马斯平的优势,充分药代动力学/药效学(PK/PD)临床研究数据大量临床对比试验（碳青酶烯类，酶抑制剂，三代头孢）功效得到实证耐药机制结合临床研究，证实减少耐药细菌株产生国际指南（IDSA,ATS,NCCN)中重度感染推荐为一线抗生素,合理的抗生素治疗需重点考虑的问题,药代动力学/药效学药物穿透性,什么是PK和PD?,药代动力学Pharmacokinetics(PK)是指机体对药物的作用.包括吸收、分布、代谢和排泄药效学Pharmacodynamics(PD)描述药物对机体的生化和生理作用及其作用机制.即药物对机体的作用（或抗生素对细菌）,PK与PD间的关系,FromCraigWA.Pharmacokinetic/pharmacodynamicparameters:Rationaleforantibacterialdosingofmiceandmen.ClinInfectDis.1998;26:112.),抗生素剂量,血浆有效浓度和持续时间,吸收分布排泄,Pharmacokinetics药代动力学,Phamacodynamics药效学,组织和体液中有效浓度和持续时间,感染部位有效浓度和持续时间,药理、毒理学作用,抗菌效果及抗菌时间,抗感染治疗拼图,PeaD,VialeP.ClinicalInfectiousDisease2006;42:1764-71,体内试验是衡量药物效能的重要指标,抗生素选择的关键因素体外药敏试验（MIC):(需考虑活性成份是否被人体充分利用）临床对比试验：（真实反映药物对人体的功效）PK/PD药代动力学/药效学,抗生素-根据溶解性及药代动力学/药效学分类,PeaF,VialeP.ClinicalInfectiousDisease2006;42:1764-71,水溶性抗生素,脂溶性抗生素,-内酰胺酶类青霉素类头孢类碳青酶烯类单环类糖肽类氨基糖甙类,分布容积局限不能通过被动扩散穿越真核细胞浆膜对细胞内病原体无活性药物从肾脏原型排泄,大环内酯类喹诺酮类四环素类氯霉素类利福平利奈唑酮,分布容积大能自由扩散穿越真核细胞浆膜对细胞内病原体活性高药物主要从肝脏代谢排泄,Classificationofantimicrobialsaccordingtotheirsolubilityandpharmacokinetic-pharmacodynamicproperties.,PeaF,VialeP.ClinicalInfectiousDisease2006;42:1764-71,PK/PD与抗生素效果,杀菌的3种方式浓度依赖型伴延长的持续效应氨基糖甙类喹诺酮类PK/PD参数：与AUC/MICPeak/MIC相关时间依赖型不伴持续效应-内酰胺酶类PK/PD参数：与MIC上的时间(TMIC)相关时间相关性伴中等度至延长的持续效应大环内酯类氮杂内酯类克林霉素四环素类糖肽类噁唑烷酮类PK/PD参数：与AUC/MIC比值相关,Craig,4thISAAR,Seoul2003,抗生素药代动力学:半衰期比较,青霉素类1/2-1hour头孢唑林2hours头孢噻肟1hour头孢曲松6.5hours头孢吡肟2hours万古霉素6hours利奈唑酮5-7hours庆大霉素2hours新喹诺酮类4-10hours阿奇霉素*68hours,*AzithromycinProductInformation.PDR.1999:2436.LorianV.AnitibioticsinLaboratoryMedicine.Williams42:1764-71,哌拉西林在败血症休克病人病灶部位的浓度渗透性,哌拉西林用于败血症休克病人，单药静脉注射4g后在软组织中浓度低于血浆浓度的510倍。哌拉西林调整给药剂量为4g,一天三次，药物浓度不足以达到治疗败血症休克病人的软组织有效值。推荐方法：在同样病人，通过调整哌拉西林剂量一天至少高于12g和或缩短给药间隔。,JoukhadarC,etal.CriticalCareMedicine2001;29:385-91,头孢吡肟和头孢他啶在健康人群和危重病人中PK的参数,RobertsJA,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgent2007;29:117-128,Vd-分布容积;AUC-曲线下面积;CLtot-总体清除率,头孢吡肟与哌拉西林/他唑巴坦对产ESBL酶大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的PK/PDARRESTProgram,AmbrosePG,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2003;47:1643-46,Invitroactivityofcefepimeandpiperacillin-tazobactamtestedagainst105ESBLphenotype(NCCLScriteria)strainsofE.coliandK.pneumoniae(SENTRY2000),AmbrosePG,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2003;47:1643-46,TimeaboveMICTarget(TMIC)头孢吡肟vs哌拉西林/他唑巴坦大肠杆菌,PK/PD目标治疗分析是运用蒙特卡罗模拟实验来执行,AmbrosePG,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2003;47:1643-46,TimeaboveMICTarget(TMIC)头孢吡肟vs哌拉西林/他唑巴坦肺炎克雷伯菌,PK/PD目标治疗分析是运用蒙特卡罗模拟实验来执行,AmbrosePG,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2003;47:1643-46,结论,产ESBL菌株的增加是临床所关心的，但是否产生ESBL酶并无法预测临床疗效大部分产ESBL的菌株对头孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦的MIC仍在敏感范围头孢吡肟无论何种给药剂量，都有可能达到有效的PK-PD目标头孢吡肟达到理想的PK-PD目标的可能性大于90，头孢吡肟比哌拉西林/他唑巴坦更合适做为经验性治疗许多产ESBL菌的选择,AmbrosePG,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2003;47:1643-46,合理的抗生素治疗需重点考虑的问题,药代动力学/药效学药物穿透性,头孢吡肟持续静脉点滴治疗重症院内获得性肺炎危重病人可保持血浆和肺内药物浓度的稳定状态,BoselliE,etal.CriticalCareMedicine2003;31:2102-06,头孢吡肟治疗重症院内获得性肺炎危重病人的血浆和肺内药物浓度,患者:重症机械通气院内获得性肺炎给药方式:头孢吡肟首剂2g30-min内静脉滴注，随后持续静脉点滴4g至少24hrs,BoselliE,etal.CriticalCareMedicine2003;31:2102-06,ELF=EpitheliaLiningFluid（上皮细胞内液）,描述头孢吡肟在肺组织中药物浓度的药代动力学,DBreilh,etal.PulmonaryPharmacology14:69-74,头孢吡肟肺组织浓度PK研究,患者:接受肺部支气管上皮瘤手术给药方式:头孢吡肟2gq12h2days,DBreilh,etal.PulmonaryPharmacology14:69-74,肺组织采样通过肺实质，然后经HPLC（高效液相色谱法）用紫外线广谱分析,抗生素在呼吸道分泌物和组织中的浓度(比值上皮细胞内液/血清%),氨苄青霉素3-10哌拉西林4-15头孢克罗8-10头孢呋肟18头孢噻肟25头孢他定20头孢吡肟95-100亚胺培南70美罗培南30-40,红霉素5米诺环素28-60TMP/SMX100/13-18丁胺卡那24庆大霉素27-40奈替米星14-20异帕米星80左旋氧氟沙星100利奈唑酮450万古霉素15,头孢吡肟组织浓度,DelcenserieR,etal.JAntimicrobialChemotherapy2001;47:711-13,马斯平的组织药物浓度远高于致腹腔感染常见致病菌的最低抑菌浓度,致病菌例如大肠杆菌，变形杆菌，克雷伯菌和肠杆菌属的MIC90通常4mg/L,头孢吡肟进入不同组织中的分布,RobertsJ,etal.IntlJAntimicrobialAgents2007;29:117-28,摘要,头孢吡肟达到理想的PK-PD目标的可能性大于90，头孢吡肟比哌拉西林/他唑巴坦更合适做为经验性治疗的选择头孢吡肟的血清/肺（上皮细胞内液）浓度比值达到101%,提供了对于危重肺炎病人的最佳组织穿透力临床高治愈率和低诱导耐药与头孢吡肟良好的PK/PD数据和组织穿透性密切相关对危重病人而言（例如败血症性休克），持续静脉点滴或缩短给药间隔时间能进一步提高头孢吡肟的PK和PD数据,ThankYou!,头孢吡肟和头孢曲松一天一次给药治疗安养院获得性肺炎的比较,PaladinoJA,etal.JournalofAmericanGeriatricsSociety2007;55:651-57,药理学原理,中至重度肺炎头孢吡肟的推荐剂量患者肾功能正常:1-2gq12h患者肌酐清除率30-60mL/min:1-2gq24h,PaladinoJA,etal.JournalofAmericanGeriatricsSociety2007;55:651-57,目前研究:具有适应症患者:年龄60岁男性血清肌酐1.1mg/dL女性血清肌酐1mg/dL估计肌酐清除率60ml/min,研究方案,安养院获得性肺炎患者年龄60,头孢吡肟1g肌肉注射q24hn=32,头孢曲松1g肌肉注射q24hn=29,治疗成功评价:在(7-14天)试验治疗期间治愈或改善+有效治疗费用分析,随机双盲试验,临床治疗症状改善后3天替换口服抗生素治疗,诊断:胸片X线发现新肺部侵润灶,估计肌酐清除率60ml/min,平均年龄:85患病类似度:5.8平均肌酐清除率:35ml/min,PaladinoJA,etal.JournalofAmericanGeriatricsS