骨性关节炎治疗新进展：硫酸氨基葡萄糖阻断骨性关节炎病理进程

骨性关节炎治疗新进展,硫酸氨基葡萄糖阻断骨性关节炎病理进程,内容提要,正常软骨的代谢骨性关节炎的病理过程骨性关节炎的治疗硫酸氨基葡萄糖的药理作用硫酸氨基葡萄糖临床研究资料硫酸氨基葡萄糖产品介绍,第一部分正常软骨的代谢,软骨的微观结构,关节软骨,软骨细胞,软骨基质,蛋白多糖聚合体水矿物质,II型胶原纤维,硫酸软骨素,硫酸角质素,中央蛋白,透明质酸等,合成,正常状态下的软骨基质的示意图,正常状态下的蛋白多糖聚合体的电镜照片,正常状态下软骨基质中蛋白多糖聚合体的示意图,关节软骨的正常代谢,软骨细胞在6-氨基葡萄糖合成酶的作用下将关节液的营养素（氨基酸和葡萄糖）合成具有生理活性的氨基葡萄糖；通过硫酸根的介导作用构成硫酸软骨素、硫酸角质素、透明质酸等葡聚糖；通过中央蛋白连接形成蛋白多糖聚合体；然后分泌到软骨基质中与胶原纤维的网状结构镶嵌而形成软骨。正常情况下软骨基质的合成和降解保持平衡状态，发挥保护关节、缓冲压力及减少磨擦等重要生理作用。,第二部分骨性关节炎的病理过程,骨性关节炎的病理过程,在创伤、代谢及遗传等多因素影响下，软骨基质蛋白多糖生物合成和分解出现异常，导致关节软骨局部软化、磨损及结构性破坏。继发的反应有超氧化物自由基、胶原酶和磷脂酶的激活，进一步导致软骨的损伤并引发关节相邻骨骼的骨关节炎反应。,软骨代谢异常,骨性关节炎,骨关节炎病理状态下的软骨表面扫描电镜照片,正常状态,正常状态,骨关节炎病理状态下的蛋白多糖电镜照片,正常状态,骨关节炎状态下的软骨基质的示意图,骨性关节炎的临床表现,膝骨性关节炎,手骨性关节炎,脊柱骨性关节炎,第三部分骨性关节炎的治疗,治疗骨性关节炎的药物分类,来自国际风湿病协会（ILAR）和世界卫生组织（WHO）,一、非特异性药物（改善症状药物）1、解热镇痛药：对乙酰氨基酚等2、非甾体抗炎药:布洛芬，双氯酚酸，消炎痛等3、甾体（激素类）抗炎药二、特异性药物（改善结构药物）1、硫酸氨基葡萄糖2、硫酸软骨素3、透明质酸（粘液补充疗法）,非甾体抗炎药的利弊,目前治疗骨关节炎的常用药是非甾体抗炎药。利：通过抑制环氧化酶的作用，抑制前列腺素的合成，从而达到抗炎止疼。弊：1、对于OA这种关节软骨的退行性疾病来说，使用非甾体抗炎药物治疗缺乏特异性。长期使用某些非甾体抗炎药物，会抑制蛋白多糖的合成，加重OA的病理进展。2、非甾体抗炎药物有比较多的副作用。弊利,骨性关节炎药物治疗,一、非特异性药物（改善症状药物）1、解热镇痛药：对乙酰氨基酚等2、非甾体抗炎药:布洛芬，双氯酚酸，消炎痛等3、甾体（激素类）抗炎药4、辣椒碱软膏二、特异性药物（改善结构药物）1、硫酸氨基葡萄糖2、硫酸软骨素3、透明质酸（粘液补充疗法）,辣椒碱我镇痛但我不是NSAIDs,新型的植物镇痛药骨性关节炎首选外用药,1.疼痛的传导通路与辣椒碱作用部位,GottschalkA,SmithDS.AmFamPhys.2001;63:1979-84,向下调节,后角,向上传入,脊髓-丘脑通路,背根神经节,外周神经,外周痛觉感受器,疼痛,创伤PGE2,鸦片类受体激动剂作用于中枢的镇痛剂,P物质,外用辣椒碱局麻药,NSAIDs,辣椒碱美国临床医生第一推荐外用镇痛药,辣椒碱美国临床医生第一推荐外用镇痛药,在欧美有二十几年历史，有很成熟的市场。辣椒碱及其软膏制剂早就收载于：美国药典24版（USP24）临床医生案头手册（PDR,physiciansdeskreference）美国医学会主持编著的临床药物大典（drugevaluation）欧洲、日本、加拿大等多国药典,2000年ACROA指南第一推荐外用药,规范用法：反复足量长程每天局部涂抹34次，对于浅表软组织的疼痛当天见效；对于较深部的大关节疼痛一般起效缓慢，约在2周后出现。首次使用时应反复多次，6次/日，加上按摩可增加疗效。,辣椒碱美国医生第一推荐外用镇痛药,第四部分硫酸氨基葡萄糖的药理作用,硫酸氨基葡萄糖,分子量：573.30,分子量：2万以上,硫酸氨基葡萄糖药理作用（1）,促进合成基础研究表明：补充生理性硫酸氨基葡萄糖可以特异性地作用于关节软骨；促进软骨蛋白多糖聚合体的合成；,硫酸氨基葡萄糖药理作用（2）,减少分解抑制损伤软骨基质II型胶原的超氧化物自由基、胶原酶及磷脂酶的生成，减少分解代谢酶的活性；恢复软骨细胞正常的代谢功能，维护软骨基质的形态结构。,硫酸氨基葡萄糖,硫酸氨基葡萄糖甚至能恢复被地塞米松损伤的软骨细胞的结构和功能。,第五部分硫酸氨基葡萄糖的临床资料,国外临床资料（1）,与非甾体抗炎药相比，硫酸氨基葡萄糖短期内改善骨关节炎病人症状的疗效等同于或好于后者，而安全性是后者的10倍以上。,消炎镇痛作用,临床资料（1）,国外临床资料（2）,疗效持续性,与非甾体抗炎药不同的是，氨基葡萄糖的治疗效果在停药后不会迅速消失，而是维持相当长的一段时间。,临床资料（2）,国外临床资料（3）,多关节作用,口服硫酸氨基葡萄糖对全身各个关节软骨均有保护作用。共有4763名患有膝关节，髋关节，脊椎关节，手关节和肩关节及髌骨软化骨性关节炎的病人，连续48周每天服用7501500mg，其中3819人（80%）有肯定的症状改善。,国外临床资料（4）,改善关节软骨作用,2001柳叶刀硫酸氨基葡萄糖对骨关节炎的长期影响骨关节炎治疗的里程碑,硫酸氨基葡萄糖对骨关节炎的长期影响：一项随机安慰剂对照临床试验Long-termeffectsofGlucosaminesulfateonosteoarthritisprogression:arandomized,placebo-controlled,clinicaltrialReginsterY-JetalTheLancet,Vol357,Jan27,2001,P251-256,临床资料（4）,目的:观察硫酸氨基葡萄糖对关节结构和骨关节炎症状的长期影响。方法:212名膝关节骨关节炎病人随机分为2组，分别每日服用1500mg硫酸氨基葡萄糖或者安慰剂，连续服药3年。使用数字影像分析技术，在治疗后1年和3年测定膝关节平均间隙。每4个月使用WOMACindex评价骨关节炎的症状。,临床资料（4）,服用氨基葡萄糖3年后，与对照组的病人相比，氨基葡萄糖能够维持患病关节的关节间隙保持不变，而对照组病人的患病关节间隙显著狭窄。,临床资料（5）,硫酸氨基葡萄糖延迟骨关节炎的进展GlucosamineSulfateUseandDelayofProgressionofKneeOsteoarthritis,A3-yearRandomized,Placebo-controlled,Double-blindStudy-ArchInternMed.2002:162:2113-2123,目的：确定硫酸氨基葡萄糖长期治疗的疗效。方法：202位膝骨性关节炎的患者随机分成两组安慰剂组和硫酸氨基葡萄糖组（剂量1500mg/日，连续服用三年）,临床资料（5）,临床资料（5）,3年后安慰剂组进行性关节变窄了0.19mm，相反服用硫酸氨基葡萄糖组平均关节间隙没有变窄。两组有明显的差异（P=0.001）。硫酸氨基葡萄糖组只有5%出现严重变窄；而安慰剂组为14%（P=0.05）,硫酸氨基葡萄糖能够阻断骨关节炎的进展。硫酸氨基葡萄糖是骨关节炎的疾病改善药物。,临床资料（4、5）,临床资料（6）,安全，适合长期用药,硫酸氨基葡萄糖是一种氨基单糖，具有生理活性。与安慰剂对照的双盲试验表明：硫酸氨基葡萄糖对全身及胃肠道的耐受性与安慰剂一样好。因其不抑制前列腺素的合成。所以与NSAIDs相比，副作用的发生及撤药均显著少于后者。,第六部分硫酸氨基葡萄糖产品介绍,硫酸盐与盐酸盐的区别,硫酸根是蛋白多糖合成中的重要物质早期研究比较各种盐类的氨基葡萄糖对蛋白多糖聚合体的促成作用时，发现硫酸盐效果最好硫酸盐为生理性物质。国内外大部分研究资料均以硫酸氨基葡萄糖为研究对象，其中有效的研究结果均来自硫酸盐。硫酸氨基葡萄糖的生产原料为盐酸氨基葡萄糖盐酸氨基葡萄糖目前仍无长期临床研究资料。国外研究资料不支持盐酸氨基葡萄糖。,为什么硫酸盐的效果最好？,Sulfateisrequiredforglycosaminoglycansynthesis。Thisisclinicallyrelevantbecauseitpredictsthatnonsulfatesaltsofglucosaminewillbeineffective。WeinvestigatedtheefficacyofthehydrochloridesaltofglucosamineonpainanddisabilityinkneeOA。TherewasnosignificantdifferenceinpainreductionbetweentheglucosaminehydrochlorideandplacebogroupsasmeasuredbyWOMAC.,伊索佳国内首家硫酸氨基葡萄糖胶囊,伊索佳（硫酸氨基葡萄糖）,生产企业：浙江海正药业股份有限公司中国最大的化学原料药生产基地之一。80%以上产品出口北美、欧洲等30多个国家和地区，向国外许多制药企业提供生产硫酸氨基葡萄糖的原料药。与中国药科大学合作开发，成功研制了硫酸氨基葡萄糖。,伊索佳（硫酸氨基葡萄糖）临床资料,经南京医科大学附属第一医院、浙江医科大学附属第二医院等临床研究证实，伊索佳（硫酸氨基葡萄糖）组用药前后症状、体征均明显改善；与对照组（国外硫酸氨基葡萄糖制剂）相比差异无统计学意义。,口服吸收率高达90对关节软骨有高度亲和力4小时血药浓度达峰值，t1/218小时经肝脏代谢，最终成为二氧化碳、水和尿素,伊索佳（硫酸氨基葡萄糖）药代动力学,伊索佳（硫酸氨基葡萄糖）,国家医保药品适应症：全身所有关节的骨性关节炎（膝、髋、脊椎、肩、手、腕和踝等关节）,伊索佳（硫酸氨基葡萄糖）,剂量及服法：1、每日三