药物设计基础导论新版

药物设计基础,主讲：刘立华Email：liulihualjTel前言,一、学科性质是伴随着新药研发领域的新技术、新方法的快速发展应运而生的一个新的学科门类，是一门新兴的边缘学科，是药物化学的分支学科。二、学科涉及的内容、目标和发展方向内容：新药研究开发的程序和要求。目标：不断发现、设计和完善防治疾病的药物品种。发展方向：探索合理药物设计和组合化学技术联姻所形成的整体性策略。,三、学科形成的基础（1）原动力治病救人的医药市场的需要（朝阳工业，高产出比）。（2）学科的发展医学和药学领域的各分支学科不断发展变化和交叉渗透，结合现代仪器和技术的飞速发展，促进学科的研究内容不断拓展和深化，理论更趋丰富和系统化，技术手段不断完善和提高。,促进这门新兴学科的不断发展。,（3）研究内容的扩展从药物设计的原理和方法，拓展到：,（4）促进因素,四、培养目标培养学生从事新药研发的创新思维和独立的研发能力。Teachingthestudentshowtothink!,五、期望期望制药工程专业毕业生把握药物发现第二次高潮的机遇，为创制我国新药做出色贡献！,教材与参考书一、教材,二、国内外参考书,（1）八十年代,（2）九十年代,1A.Burger.AGuidetotheChemicalBasicofDrugDesign,1983.2H.J.SmithandH.Williams.IntroductiontothePrinciplesofDrugDesign,19833仇缀百，万维勤.药物设计指导.上海科技教育出版社，1987,1M.Wolff.BurgersMedicinalChemistryandDrugDiscovery.5thEd,Vol.16,19951998,（3）二十一世纪,2H.J.Ed.SmithandWilliamsIntroductiontothePrinciplesofDrugDesignandAction,3rd,1998.3仇缀百.药物设计学.高等教育出版社，1999.,1MEWolff.BergersMedicinalChemistryandDrugDiscovery,6thEd,Vol.:DrugDiscovery,andVol.:DrugDiscoveryandDrugDevelopment,2003.2H.J.Smith.SmithandWilliamsIntroductiontothePrinciplesofDrugDesignandAction,4thEd,2004.3R.B.Silverman.TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction,2004,4D.TriggleandJ.Taylor.ComprehensiveMedicinalChemistry.Vol.15,8,20062007.5张礼和.药物化学百科丛书（导读版），第111,16册，科学出版社，2007.6迟明玉（译）.创新药物化学.世界图书出版公司，2005.7徐文方.药物设计学.人民卫生出版社，2007.8叶德泳.计算机辅助药物设计导论.化学工业出版社，2004.9PatrickG.医药化学.科学出版社，2003.,导论(4课时）,1主要内容“药物发现”的定义、基本阶段，药物设计的主要内容，药物作用的体内过程，先导物发现的阶段和途径，筛选途径，合理药物设计。2教学目标及基本要求（1）掌握“药物发现”的定义，基本阶段；（2）掌握药物设计的主要内容，及靶点、配基的基本概念；,（3）掌握合理药物设计的基本概念和三种类型；（4）掌握筛选途径的类型，组合化学的定义、特点，群集筛选、高通量高内涵筛选的定义；（5）理清新药研究和开发过程的基本思路；（6）了解新药研发的社会科学，几种疾病的靶点，药物作用的体内过程，受体和配基的相互作用，立体异构药物及外消旋转换。,0.1“药物发现”过程,0.1.1药物发现的历史古代：神农尝百草、华佗的麻沸散二十世纪中叶八十年：磺胺药、青霉素、链霉素、抗疟药和抗组胺药等。（药物发现的第一次高潮）近二十多年：生命科学基础的夯实，现代科学和计算技术的运用，推动了药物发现的第二次高潮的到来。,0-1现代科学技术在药物发现中的协同应用和发展,0.1.2“药物发现”的定义（Drugdiscovery)药物研究和开发（Drugresearchanddevelopment）的程序与过程。广义上的定义：就是新药R2）一种化合物多种模型筛选。,c.理想筛选模型应具备的条件1）基于作用机理的模型要与人类疾病有好的相关性;2）实验操作简便可行，能进行大量样品筛选；3）样品用量少，实验快速，价廉。传统筛选方法a.随机筛选(radomscreening)b.定向筛选(dedicatedscreening),与组合化学相配套的筛选方法群集筛选(massscreening)a.群集筛选在运用组合化学技术和排列组合策略构建的化合物分子库中，以特定的生物学指标，筛选有特异生物活性化合物的方式。b.与常规筛选方法的比较区别:i）打破常规法中逐个化合物合成及筛选的方式，,从许许多多的微量化合物的混合体中通过特异的生物学手段，筛选出特异性及选择性最高的化合物，对其它化合物不予理会；ii）不是常规方法中数目的简单放大。优点：i）灵敏度高，化合物数量大，快速经济;ii）及早筛除选择性差的先导物；iii）在进行功能性筛选时数据可靠，有利于药效基团的分析。,c.基本模式运用体外筛选模型以靶与化合物相结合产生反应，根据特定的测试方法进行检测。组合化学a.定义用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步地共价连接结构上相关构件，批量合成不同分子实体，不需确证单一化合物的结构而建立有序变化的化合物库。,b.基本原理在芯片或合成珠等固相载体准材料表面，通过连接功能基，进行原位合成，原位筛选。c.特点i）必须用分子结构不同但反应基团相同的多种构件，以平行或交叉方式同步合成数量众多、结构相关的化合物；ii）用不同构件重复反应，或进行不同类型反应可形成标记编码化合物库，然后进行各种药理筛,选，再证明活性化合物结构；iii）所有化合物均按某种特定方式或一定规律组合在一起；iv）可据建库的组合方式(正交组合、索引组合、核心分子等）或特定的检测方法，确定活性化合物的结构。d.意义组合化学是一种合成策略，目的是建立大容量的化合物库，用于新药R从专利保护角度看，在外消旋体药物的专利未到期，在原来外消旋体专利的基础上再获单一对映体的专利，可使该药的专卖期延长；在外消旋体药物的基础上开发一个单一对映体