临床药物治疗学—-自身免疫性疾病的药物治疗.ppt

第十五章自身免疫性疾病的药物治疗,自身免疫病,第一节类风湿关节炎,严重危害人类健康的“5D”典型代表,残疾Disability痛苦Discomfort死亡Death经济损失Dollarlost药物中毒Drugtoxicity,类风湿关节炎,类风湿关节炎（RA）是自身免疫介导的，以侵犯关节滑膜为主要特征的，慢性、炎症性、系统性结缔组织病。可发生于任何年龄，而以2550岁的青壮年多见，女性发病率高于男性23倍。类风湿关节炎主要累及周围关节，表现为对称性多关节损害，后期出现关节软骨、骨质破坏，关节畸形和功能障碍，乃至残废。,病因与发病机理（病因未明，认为与下列因素有关）：,1.遗传易感性：与HLADR4相关。HLADR4分子链的第三高变区氨基酸的排列有关，不同排列还可能影响RA的严重性和预后。2.感染因素：细菌感染诱发的反应性关节炎有时酷似类风湿关节炎。EB病毒的VCA抗原与免疫球蛋白Fc段有交叉反应性，可能与类风湿关节炎的发病有关。另外，在类风湿关节炎的滑膜组织中检测到含有逆转录病毒的GAG蛋白。3.内分泌因素：类风湿关节炎在女性发病率高于男性，妊娠期病情减轻，而产后又加重，这提示各种性激素对其病情有影响。另外，有研究显示类风湿关节炎的下丘脑垂体肾上腺皮质轴的功能低下，应激反应性迟钝。4.免疫学异常。,类风湿关节炎,疾病特点：1、潜在多关节变形侵犯多个关节，常以手足小关节起病呈对称性2、广泛的关节外表现,类风湿关节炎,临床表现全身表现疲乏、无力、低热、纳差、体重减轻、四肢麻木、手指发凉、贫血等症状关节表现1、疼痛及压痛：持续性和对称性2、肿胀3、晨僵4、关节畸形5、骨质疏松,手纽扣花样畸形,天鹅颈样畸形,类风湿关节炎,临床表现关节外病变：1、类风湿结节2、血管炎：重症RA患者3、心脏损害、胸膜和肺损害4、肾损害5、神经系统损害6、淋巴结病7、其他,类风湿关节炎,治疗目标由于本病的发病机制未明，故尚无根治的方法。当今治疗的目标着重在下列四点：缓解或减轻症状，特别是解除关节的疼痛；控制或延缓病情的发展，防止骨关节的破坏；保持关节的正常活动功能；维持正常生活和劳动能力，提高患者的生活质量。其中第2点是治疗的关键，若能控制病情的发展，其他三方面都会有相应的改善。,类风湿关节炎,治疗原则早期诊断和早期治疗；药物治疗；外科手术治疗；恢复期关节功能锻炼。,类风湿关节炎,药物治疗原则早期用药联合用药治疗方案个体化,类风湿关节炎,治疗药物的选用一、常用药物的作用、分类和特点1、非甾体抗炎药（NSAIDs)传统一线抗风湿药，改善关节炎症状的首选抑制炎症介质的释放和由此引起的炎症反应过程而发挥作用。抗炎、止痛、消肿、退热，起效快，能在短时间内缓解症状，不能阻止疾病的发展常用药物COX-1抑制剂：阿斯匹林、消炎痛、炎痛喜康等以抑制COX-1为主；非选择性COX抑制剂：双氯芬酸，布洛芬等对COX-1和COX-2的作用相近；选择性COX-2抑制剂：萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等对COX-2作用比较强；特异性COX-2抑制剂：西尔公司的Celecoxib（塞来昔布）,类风湿关节炎,治疗药物的选用一、常用药物的作用、分类和特点2、改变病情抗风湿药传统二线治疗药物及早使用能减缓或阻止关节的侵蚀及破坏起效缓慢，用药16月后才出现明显的临床疗效对疼痛的缓解作用较差常有各种不同毒副作用，应密切观察，定期进行实验室检查常用药物柳氮磺吡啶抗虐药：氯喹、羟氯喹金制剂青霉胺细胞毒药物：甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、环磷酰胺、笨丁酸氮芥其他：米诺环素新型治疗药物：环孢素、霉酚酸酯、生物制剂,类风湿关节炎,治疗药物的选用一、常用药物的作用、分类和特点3、糖皮质激素传统三线治疗药物抗炎、免疫抑制作用治疗“双刃剑”用法得当可有效减轻炎症、缓解病情否则引起明显不良反应糖皮质激素在RA治疗中作用的再认识可靠、有效和迅速的药物:缓解疼痛和晨僵优于NSAIDs三大原则早期使用:病程0.5g/d或（+）；或管型8、神经精神异常：癫痫发作或精神病9、血液学异常：溶血性贫血，白细胞，血小板10、免疫学异常：ds-DNA抗体阳性、或Sm抗体阳性；或抗磷脂抗体阳性。11、抗核抗体（ANA）阳性以上11条，具备4条以上者排除感染、肿瘤和其他结缔组织病可诊为SLE。11条分类标准中，免疫学异常及抗核抗体（ANA）高滴度阳性更具有诊断意义。,系统性红斑狼疮,治疗原则1、早期诊断，及时治疗，缓解病情，避免或延缓脏器的损害，维持脏器功能；2、急性活动期应卧床休息，避免阳光暴晒，控制炎症反应，免疫调节，对症治疗；3、重视心理治疗，去除各种诱因。,系统性红斑狼疮,药物治疗原则1、治疗方案个体化；2、分期治疗；3、权衡风险/效果比。,系统性红斑狼疮,治疗药物的选用1、药物的分类、作用及特点糖皮质激素抗疟药免疫抑制剂,系统性红斑狼疮治疗药物的选用,2、治疗药物的选择不典型SLE：NSAIDS类药物治疗或加用羟氯喹：0.2-0.4g/d无重要脏器损伤的SLE：小量强的松30mg/d无效者可加用环磷酰胺CTX2mg/d/kg隔日或2次/W轻型SLE皮损或关节痛为主：羟氯喹（HCQ）+NSAIDs;如治疗无效：加激素泼尼松0.5mg/kg,系统性红斑狼疮治疗药物的选用,2、治疗药物的选择重型SLE分两个阶段，即诱导缓解和巩固治疗。诱导缓解：目的：迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解。（包括血清学、症状和受损器官的功能恢复）1、肾上腺糖皮质激素具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用，是治疗SLE的基础药。副作用：向心性肥胖、血糖增高、高血压、诱发感染、股骨头无菌性坏死、骨质疏松等。,临床常用各种糖皮质激素的特点,*半衰期可因同时应用其它药物而发生变化,系统性红斑狼疮治疗药物的选用,2、免疫抑制剂环磷酰胺（Cyclophosphamide,CYC）其对体液免疫的抑制作用较强，能抑制B细胞增殖和抗体生成，且抑制作用较持久，是治疗重症SLE的有效的药物之一。不良反应：脱发、胃肠道反应、感染，出血性膀胱炎，卵巢功能障碍提倡如有肾损害宜尽早加用免疫抑制剂原因：（1）防止肾损害进一步加剧；（2）可以减少激素用量，减少长期使用激素带来的副作用。,系统性红斑狼疮常用免疫抑制剂及用法：,氨甲喋呤MTX5-10mg/次1-2次/周副作用：胃肠道反应：骨髓抑制。环磷酰胺CTX100-200mg/dor400-600mg/w500-1000mg/m2/m可以根据具体情况制定方案，疗程6-8g，大剂量应用注意副作用，如骨髓抑制，胃肠道反应，脱发，出血性膀胱炎甲基强的松龙冲击疗法指征：急性暴发性危重狼疮、狼疮脑病、严重溶贫用法用量：1000mg/d3天副作用：消化道出血，感染扩散，血糖升高，血压升高，神经精神症状及心跳骤停。环孢素A：为器官移植的常用免疫抑制剂。4-6mgKg/d可用六周。副作用：肾脏损害，如有明显肾小球受损都应慎用。霉酚酸酯500mg-1500mg/d口服,系统性红斑狼疮治疗药物的选用,巩固维持治疗目的：防止病情复发。减少药物的副作用。治疗药物：强的松5-10mg/d硫唑嘌呤0.1/dCTX冲击治疗,系统性红斑狼疮,药物不良反应及防治1、类肾上腺皮质功能亢进症2、类固醇糖尿病3、骨质