第十一章抗原提呈细胞与抗原的加工及提成

1,.,第十一章抗原提呈细胞与抗原加工及提呈,免疫学教研室韦星呈基础医学院232室Tel:62215671,2,.,第一节抗原提呈细胞的种类与特点,3,.,【概念】抗原提呈细胞antigen-presentingcell,APC是能够加工Ag并以Ag肽-MHC分子复合物的形式将Ag肽提呈给T细胞的一类细胞。,4,.,一、抗原提呈细胞分类【包括两类】-专职性APC-非专职性APC【提示】教材中根据Ag的分类方法易造成理解混乱，可作为了解内容学习。,5,.,1、专职性APC(professionalAPC)【组成】树突状细胞单核-巨噬细胞B淋巴细胞【特点】表达MHCII类分子提呈外源性Ag【提示】表达MHCI类分子提呈内源性Ag(专职APC和非专职APC的共性),6,.,ProfessionalAPC,7,.,2、非专职性APC(non-professionalAPC)【组成】除专职性APC以外的全部其他有核细胞。如，内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞。【特点】表达MHCI类分子(通常不表达MHCII类分子)提呈内源性Ag【提示】特殊情况下表达MHCII类分子，提呈外源性Ag，但非主要特点，且机制尚不清楚。,8,.,二、树突状细胞(dendriticcell,DC),9,.,（一）DC的类型1、根据来源分类2、根据分布分类,10,.,1经典DC(conventionalDC):-来源：由髓样干细胞分化-功能：抗原提呈(启动初始T细胞活化)2浆细胞样DC(plasmacytoidDC):-来源：由淋巴样干细胞分化-功能：抗病毒固有免疫（Ag提呈弱）,1、根据来源分类,11,.,12,.,2、根据分布分类1淋巴组织中的DC:-IDC：T定居区，成熟DC，Ag提呈-FDC：B定居区，特殊APC，B细胞记忆2非淋巴组织中的DC:-间质性DC：非淋巴组织间质，不成熟，Ag处理-LC：表皮、粘膜组织，不成熟，Ag处理,13,.,（二）经典DC的成熟过程,14,.,15,.,.,16,骨髓DC前体,循环,非淋巴组织,分化,非成熟DC,定居,非淋巴组织：上皮组织（胃肠道、生殖道和泌尿管道、气道）及实质脏器的间质,具有很强的摄取、处理和加工抗原的能力，但提呈抗原能力弱,细胞因子和抗原刺激下,DC细胞成熟并迁移进入局部淋巴组织,摄取、处理和加工抗原的能力变弱，但提呈抗原能力逐渐增强,17,.,非成熟DC与成熟DC比较,18,.,未成熟DC高水平表达FcR和PRR抗原摄取能力强,模式识别受体:patternrecognitionreceptor,PRR,APC,细菌,FcR,CR,PRR,.,19,成熟APC高水平表达MHC和共刺激分子抗原提呈功能增强,20,.,（三）经典DC的功能1、吞杀病原体，参与固有免疫应答；2、提呈抗原，启动初始T细胞；3、免疫调节；4、免疫耐受的诱导与维持。,21,.,Ag肽,CD28,22,.,三、单核/巨噬细胞(monocyte/macrophage,Mf),23,.,（一）概述1、单核细胞：存在于血液。2、巨噬细胞：由单核细胞进入组织后分化而成。,24,.,（二）单核/巨噬细胞功能1、吞杀病原体，参与固有免疫应答；2、提呈抗原给效应T细胞，增强清除被吞噬病原体能力(增强细胞免疫)。,25,.,四、B淋巴细胞,【特点和功能】1、提呈低浓度Ag能力强：主要通过BCR特异性摄取、浓集低浓度Ag。2、提呈TD-Ag给效应T细胞，使Th活化，从而导致B细胞本身活化(增强体液免疫)。,26,.,SpecificallyuptakeAgbyBCR&presentstheAgtoTh,27,.,一、抗原加工提呈概述二、被提呈抗原的分类三、抗原加工提呈途径,第二节抗原加工和提呈,28,.,一、抗原加工和提呈概述,29,.,1、抗原加工概念：APC将细胞内的Ag降解成适当大小的多肽片断，使Ag肽适合与MHC分子结合，Ag肽-MHC复合物再转运到APC表面的过程。,30,.,2、抗原提呈概念：是表达于APC表面的Ag肽-MHC分子复合物被T细胞识别，从而将Ag肽提呈给T细胞，诱导T细胞活化的过程。,31,.,二、被提呈抗原的分类1、外源性抗原(exogenousAg)：被APC摄入的由其它细胞产生的Ag。如，细菌、真菌等产生的Ag分子。2、内源性抗原(endogenousAg)：由APC内合成的Ag。如，病毒感染细胞、肿瘤细胞合成的Ag。,32,.,外源性抗原,内源性抗原,33,.,外源性和内源性抗原的产生,34,.,三、抗原加工提呈途径(一)MHCI类分子途径(二)MHCII类分子途径(三)非经典的抗原提呈途径(四)CD1分子途径,35,.,(一)MHCI类分子途径【APC】是非专职性抗原提呈细胞的主要途径。【抗原】是内源性抗原的主要提呈途径。,36,.,MHCI类分子途径,.,37,复习免疫功能相关基因,抗原加工处理相关基因：蛋白酶体b亚单位（PSMB）基因（LMP）-酶解内源性Ag抗原加工相关转运物（TAP）基因-将内源性Ag转运至内质网腔HLA-DM基因-帮助Ag肽装入MHC-II类分子抗原结合槽,38,.,1、内源性Ag处理与转运1蛋白酶体(PSMB/LMP)将内源性Ag降解为Ag肽-蛋白水解酶复合体。-将Ag水解为适当大小的肽段。2TAP将Ag肽转运至ER内-由TAP1和TAP2在ER膜上形成孔道。-可将所结合的Ag肽转运至ER内。,39,.,DegradationintheProteasome,ThecomponentsoftheproteasomeincludeMECL-1,LMP2,LMP7ThesecomponentsareinducedbyIFN-andreplaceconstitutivecomponentstoconferproteolyticproperties.LMP2&7encodedintheMHCProteasomecleavesproteinsafterhydrophobicandbasicaminoacidsandreleasespeptidesintothecytoplasm,Cytoplasmiccellularproteins,includingnon-selfproteinsaredegradedcontinuouslybyamulticatalyticproteaseof28subunits,40,.,.,41,Transportersassociatedwithantigenprocessing(TAP1&2),Transporterhaspreferencefor8aminoacidpeptideswithhydrophobicCtermini.,42,.,2、MHCI类分子生成、组装,43,.,3、Ag肽-MHCI形成与Ag提呈1在ER内，Ag肽与MHCI结合为复合物。-肽链转载于MHCI的Ag结合槽。-MHCI-Ag肽复合物转运至高尔基体。2Ag肽-MHCI复合物转运至APC细胞膜，提呈给CD8+T细胞。-T细胞上的TCR识别Ag肽，CD8识别MHCI分子。,44,.,(二)MHCII类分子途径【APC】是专职性抗原提呈细胞的主要途径。【抗原】是外源性抗原的主要提呈途径。,45,.,MHCII类分子途径,46,.,1、外源性抗原的加工1蛋白质抗原被摄入后形成内体。颗粒性抗原被摄入后形成吞噬体，再与溶酶体融合形成吞噬溶酶体；2内体和吞噬溶酶体再与MIIC融合；3在内体、吞噬溶酶体和MIIC内，抗原被降解为适合MHCII类分子结合的短肽。,47,.,外源性抗原的加工过程,48,.,外源性抗原的加工过程,49,.,DigestionoftheAntigeninEndosome-Lysosome,Proteasesproduce24aminoacidlongpeptidesfromantigensDrugsthatraisethepHofendosomesinhibitantigenprocessing,ProteinantigensInendosome,CathepsinB,DandLproteasesareactivatedbythedecreaseinpH,50,.,2、MHCII类分子的合成与转运1MHCII分子在ER中形成、组装。2MHCII分子与Ii链结合形成abIi3。3abIi3经高尔基体形成MIIC。4在MIIC中Ii链被降解为CLIP。,51,.,Structureof(abIi)3Nonamer,52,.,ClassIIassociatedinvariantchainpeptide(CLIP),(Ii)3complexesdirectedtowardsendosomesbyinvariantchain,CathepsinLdegradesInvariantchainCLIPblocksgrooveinMHCmolecule,MHCClassIIcontainingvesiclesfusewithantigencontainingvesicles,53,.,-Ii的主要功能：促进MHCII分子组装。阻止MHCII类分子与自身抗原肽结合。促进MHCII类分子转运。,54,.,3、Ag肽-MHCII类分子复合物的形成与提呈1在MIIC中HLA-DM促使Ag肽置换CLIP。2Ag肽-MHCII复合物表达于APC表面，提呈给CD4+T细胞。,55,.,HLA-DMcatalysestheremovalofCLIP,MIICcompartment,HLA-DMReplacesCLIPwithapeptideantigenusingacatalyticmechanism(i.e.efficientatsub-stoichiometriclevels)DiscoveredusingmutantcelllinesthatfailedtopresentantigenHLA-DOmayalsoplayaroleinpeptideex