NCCN临床实践指南：骨髓生长因子(.V)ppt课件

.,髓细胞生长因子指南,源自英文V.1.2015版,NCCN肿瘤学临床实践指南（NCCN指南）,.,NCCN髓细胞生长因子指南2015.1版专家组成员,临床肿瘤学血液学/血液肿瘤学内科学药学骨髓移植*撰写委员会成员,.,NCCN髓细胞生长因子专家组成员指南更新摘要评价，风险评估和预防性应用（MGF-1）第二次及后续化疗前评估（MGF-2）CSF在中性粒细胞减少性发热中的治疗性应用（MGF-3）疾病、化疗方案和中性粒细胞减少性发热危险举例（MGF-A）患者发生中性粒细胞减少性发热的危险因素（MGF-B）生长因子毒性风险（MGF-C）G-CSF治疗中性粒细胞减少性发热的可能指征（MGF-D）髓细胞生长因子在中性粒细胞减少性发热的预防以及维持计划剂量化疗中的应用（MGF-E）髓细胞生长因子在造血干细胞移植动员及重建中的应用（MGF-F）,临床试验：NCCN认为任何肿瘤患者都可以在临床试验中得到最佳处理。因此特别鼓励肿瘤患者参加临床试验研究。NCCN成员单位临床试验信息见/clinical_trials/physician.htmlNCCN对证据和共识的分类：除非特别指出，NCCN对所有建议均达成2A类共识。见NCCN证据和共识的分类。,.,首次化疗前评估a,中性粒细胞减少性发热危险评估c,成人实体瘤和非髓细胞恶性疾病患者化疗后中性粒细胞减少性发热危险评估b,高e（20%）,中等（10-20%）,低（10%）,应用CSF预防中性粒细胞减少性发热c,e,aNCCN髓细胞生长因子指南参考成人患者的文献制定。b生长因子应用于骨髓增生异常综合征时，参见NCCN骨髓增生异常综合征指南。生长因子应用急性髓细胞白血病时，参见NCCN急性髓细胞白血病指南。c中性粒细胞减少性发热定义为：单次口表体温38.3或38.0持续1h以上；中性粒细胞减少定义为：中性粒细胞500/mcl或中性粒细胞1000/mcl，但预计在随后的48小时后将下降至500/mcl。见NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南。d在明确患者危险分类时需要对许多因素进行评估，这些因素包括化疗方案类型（参见MGF-A）和患者危险因素，包括在刚刚结束的上一次疗程中出现中性粒细胞减少并发症，且没有降低剂量强度的计划（参见MGF-B）。e参见生长因子毒性危险（MGF-C）。,CSF=集落刺激因子,疾病化疗方案d高剂量治疗剂量密集治疗标准剂量治疗患者危险因素d治疗目的（治愈性或姑息性）,f化疗药物剂量及给药时间、放疗及应用集落刺激因子在导致接受上述治疗患者发生白血病和MDS风险轻度升高的模式关系目前正在研究中（详细内容参见讨论部分。）g有1级证据表明G-CSF能降低中性粒细胞减少性发热的风险、住院时间和治疗过程中静脉抗生素使用。有2A级证据表明G-CSF能够减少治疗过程中感染相关死亡率（详细内容见讨论部分）。h仅在患者存在高风险发生中性粒细胞减少性发热相关严重医疗后果包括死亡时考虑CSFs应用。i在这种情况下决定是否应用CSF有困难，同时需要医师与患者进行仔细的讨论。如果患者的危险因素确定为危险性为10-20%，CSF的应用是合适的。但是如果风险仅仅由于化疗方案本身，应该考虑在疗效相当的情况下，选用骨髓抑制程度较轻的化疗或减低剂量的化疗。,MGF-1,注：除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,.,第二次及后续化疗前评估,第二次及后续化疗前对患者进行评估,中性粒细胞减少性发热c或剂量限制性中性粒细胞减少事件j,先前应用CSFs,先前未应用CSFs,考虑降低化疗剂量或改变化疗方案,考虑应用CSFs（见中性粒细胞减少性发热危险评估MGF-1）,没有中性粒细胞减少性发热c或剂量限制性中性粒细胞减少事件j,在后续的每个疗程重复评估,c中性粒细胞减少性发热定义为：单次口表体温38.3或38.0持续1h以上；中性粒细胞减少：中性粒细胞500/mcl或中性粒细胞1000/mcl，但预计在随后的48小时后将下降至500/mcl。见NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南。j剂量限制中性粒细胞减少事件指的是最低细胞计数或治疗的天数否则可能影响化疗的计划剂量。,二级预防,MGF-2,注：除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,.,中性粒细胞减少性发热时治疗性应用CSFc,k,l,出现中性粒细胞减少性发热c,CSF在目前化疗中的应用,表现,患者接受CSFs预防性治疗,中性粒细胞减少性发热患者的治疗c,k,继续CSFs治疗n,不再应用CSFso,患者未接受过CSF预防性治疗,无感染相关并发症危险因素m,有感染相关并发症危险因素m,不应用CSFs,考虑使用CSFsn,患者接受过pegfilgrastim预防性治疗,c中性粒细胞减少性发热定义为：单次口表体温38.3或38.0持续1h以上；中性粒细胞减少：中性粒细胞10%）,生长因子毒性风险,Sargramostim1,3警示体液储留：水肿，毛细血管渗漏综合症，胸腔和/或心包积液呼吸道症状：粒细胞储留于肺循环引起呼吸困难心血管症状：偶尔可致短暂的阵发性室上性心律失常，在既往有心脏疾病的患者中应用需要小心。肾脏和肝脏功能不全：血清肌酐或胆红素和肝酶升高。对于用药前存在肾脏和肝脏功能不全的患者需要监测。在临床对照试验中接受Sargramostim治疗患者出现的不良事件发生率大于10%和报告的高于安慰剂组的不良反应AML-发热，皮肤反应，代谢失衡，恶心，呕吐，体重下降，水肿，厌食用于自体造血细胞移植或外周血干细胞移植时的不良反应：乏力，不适，腹泻，皮疹，外周水肿，泌尿道功能障碍用于异基因造血细胞移植或外周血干细胞移植时的不良反应：腹痛，寒战，胸痛，腹泻，恶心，呕吐，吞咽困难，胃肠道出血，瘙痒，骨痛，关节痛，高血压，眼出血，高血压，心动过速，高胆色素血症，高血糖，肌酐升高，低镁血症，水肿，咽炎，鼻衄，失眠，焦虑，高BUN，高胆固醇,1参见各产品说明书。2并非所列毒性反应均肯定出现，但filgrastim和pegfilgrastim有类似毒性。3毒性数据基于说明书及不同临床研究，filgrastim及其衍生品毒性来源于非髓性疾病，sargramostim主要基于白血病及移植研究且所列毒性主要发生于静脉给药途径，皮下给药时可能会有所不同。4详见讨论。5Lyman等报道G-CSF相关AML/MDS的绝对及相对风险分别为0.41%和1.92%，总体死亡率升高。详见讨论及参考文献。,MGF-C,注：除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,.,G-CSF治疗中性粒细胞减少性发热的可能指征1,2,患者危险因素包括：败血症综合征年龄65岁重度中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对计数50mL/min，最大剂量40mg/d）普乐沙福的适应征：针对之前接受过重度或10疗程细胞毒化疗6、或以前动员失败过的患者，或因接受过6疗程以上的来那度胺、或氟达拉滨，或盆腔化疗而存在动员不足的危险因素。当外周CD34+细胞计数未达最佳标准时作为“及时治疗”或“解救”。异基因移植供者的动员异基因干细胞供者：filgrastim/filgrastim-sndz*10mcg/kg/d，皮下注射，d4或d5开始采集10-12。普乐沙福用于正常供者尚在研究之中。粒细胞输注的异基因供者：filgrastim/filgrastim-sndz*（2B级）5mcg/kg一次，皮下注射，采集前8-24h地塞米松10mg口服13。支持治疗自体移植或脐血移植后：filgrastim/filgrastim-sndz*5mcg/kg，移植后+5天开始，用至ANC恢复（如2次测得1.5109/L)14。Pegfilgrastim在动员中及移植后的应用仅有有限的数据支持pegfilgrastim与filgrastim疗效相当14,15。GM-CSF在动员、移植后及造血恢复延迟中的应用单药用于动员16,17,。联合动员：每天早上filgrastim/filgrastim-sndz*7.5mcg/kg、每天晚上GM-CSF7.5mcg/kg，d5开始采集19。自体移植后或植入延迟时：250mcg/kg直至三次测得ANC1.5109/L20-22。*Filgrastim-sndz是FDA批准的第一个生物仿制药。详见讨论。filgrastim加快粒细胞恢复而不影响生存，详见讨论。但是动员时filgrastim较GM-CSF应用更广泛。,.,髓细胞生长因子在造血干细胞移植动员及重建中的应用参考文献,注：除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,MGF-F2-2,.,目录总论.MS-2文献检索的方法和指南更新的标准MS-3CSFs的收益与风险.MS-3生物仿制药的作用.MS-6CSFs的预防性应用.MS-9风险评估.MS-9化疗方案与FN风险.MS-9发生FN的患者危险因素.MS-10FN高风险的患者.MS-10FN中等风险的患者.MS-11,讨论,FN低风险的患者.MS-11后续化疗周期的评估.MS-11剂量与用法.MS-12Filgrastim.MS-12Filgrastim-sndz.MS-12Tbo-filgrastim.MS-12Pegfilgrastim.MS-12Sargramostim.MS-13CSFs的治疗性应用.MS-13剂量与用法.MS-14CSFs在造血干细胞移植中的应用.MS-14生长因子动员.MS-14生长因子作为移植后支持治疗的一部分.MS-15剂量与用法.MS-15Filgrastim.MS-15Filgrastim-sndz.MS-16Pegfilgrastim.MS-16Sargramostim.MS-16重度慢性中性粒细胞减少.MS-16参考文献.MS-18,NCCN对证据和共识的分类1类：基于高水平证据（如随机对照试验）提出的建议，NCCN专家组一致同意。2A类：基于稍低水平证据提出的建议，NCCN专家意见一致。2B类：基于稍低水平证据提出的建议，NCCN专家组意见并非一致同意（但无明显分歧）。3类：基于任何水平证据提出的建议，专家组意见有明显分歧。除非特别指出，NCCN对所有建议均达成2A类共识。,MS-1,.,总论髓细胞生长因子（MGFs）是一类调节髓系细胞增殖、分化、成熟及活性的生物药品。在接受骨髓抑制化疗的肿瘤患者中，MGFs主要用于减少中性粒细胞下降的发生率。中性粒细胞下降是指绝对中性粒细胞计数（ANC）500/mcl或ANC1000/mcl，然而在未来的48小时预计下降至500/mcl。中性粒细胞下降可发展至中性粒细胞减少性发热（FN，口表38.3或38.0持续1h以上），它是化疗的一个主要剂量限制性毒性，常常导致患者住院时间延长和广谱抗生素的应用（Lyman及Kuderer综述1）。这些情况会导致在随后的化疗中减低化疗剂量或延迟化疗时间，并因此影响临床效果。Dale等2的综述指出约25-40%既往未接受过治疗的患者在常用方案化疗后会发生FN。FN的发生使诊断和治疗费用升高，并且常常导致患者住院时间延长。另外，报道显示中性粒细胞计数的变化与生活质量（如体能，精力和心理健康）之间有关联3。FN的风险常常由治疗方案和治疗的剂量强度所决定。然而通过分析早期乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤患者化疗的随机临床试验文献，发现骨髓抑制的发生率和药物剂量强度被低估4。因为患者个体危险因素的差异，在应用相同或相似化疗方案时，骨髓抑制的发生率差异很大，这使得人们难以确定常规化疗方案引起中性粒,细胞减少并发症的确切风险4。有关治疗剂量强度的报道更加缺乏一致性，因此，非常难以阐释所报道的毒性发生率或治疗有效性的差异。报道的中性粒细胞减少并发症发生率的差异可能与研究的患者人群和化疗的剂量强度不同有关。研究已经表明，预防性应用MGFs能够降低FN风险、严重程度和持续时间，但是治疗费用原因妨碍了它在所有接受骨髓抑制性化疗患者中的常规应用。但是，在发生中性粒细胞减少并发症风险较高患者中选择性应用GSFs将会提高成本效益。尽管早期研究探讨了巨噬细胞集落刺激因子5,6及白介素-37-9在缓解FN中的作用，本指南还是集中在临床使用中证据充分的两种MGFs：粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。为简便起见，当研究数据同时支持二者时，我们都用集落刺激因子（CSF）指代。Filgrastim，filgrastim-sndz，tbo-filgrastim和pegfilgrastim都是粒细胞集落刺激因子（G-CSF），目前已被FDA批准用于预防化疗所致的中性粒细胞减少。FDA仅批准tbo-filgrastim和pegfilgrastim用于接受骨髓抑制化疗的非髓系恶性肿瘤。Filgrastim和filgrastim-sndz除了被批准以上应用，还被批准用于接受诱导或巩固化疗的AML患者、接受骨髓移植的肿瘤,MS-2,.,患者、接受外周血干细胞采集或治疗的患者、重度慢性中性粒细胞减少患者。仅有filgrastim基于动物研究而被FDA批准用于接受放疗后出现粒缺的治疗10，其他CSFs则无。欧洲指南还推荐lenograstim用于实体瘤和非髓系恶性肿瘤11，美国未批准其应用，故本指南未列入。唯一被FDA批准的GM-CSF是sargramostim，尽管有些临床试验使用了molgramostim，但是因为其较sargramostim更高的不良反应12且未被FDA批准，而未被专家组推荐。Sargramostim在急性髓细胞白血病诱导治疗和各种干细胞移植治疗中的使用是受到限制的。目前缺乏G-CSFs和GM-CSFs临床疗效的平行对照研究。NCCN髓细胞生长因子指南聚焦于MGFs在癌症中的应用，特别是针对成人实体瘤和非髓系恶性肿瘤中的应用指南。生长因子在髓系恶性肿瘤治疗中的应用参见NCCN骨髓增生异常综合征指南、NCCN多发性骨髓瘤指南和NCCN急性髓细胞白血病指南。文献检索的标准和指南更新的方法在对本次NCCN髓细胞生长因子指南更新之前，在Pubmed上检索了2013年1月1日至2014年9月18日之间发表的关键文献，使用的关键词为髓细胞生长因子和肿瘤；集落刺激因子和肿瘤；pegfilgrastim,和肿瘤；filgrastim和肿瘤；tbo-filgrastim和肿瘤；sargramostim和肿瘤。选择pubmed的原因是它仍是最广泛的医学文献来源并且只收录同行评议的生物医学文献13。检索结果缩小在以英文发表的人体研究，并分为以下几种文献类型：II期临床研究、III期临床研究、IV期临床研究、指南、荟萃分析、随机对照试验、系统性综述和验证研究。Pubmed检索出815次引用，可能的关联也检查了。与本指南有关且被专家组讨论的Pubmed主数据库和附加来源的文献都包含在了本讨论部分中（例，先期网上发表的、会议摘要）。缺少高级别证据的推荐则基于专家组对低级别证据的综述及专家观点。NCCN指南发展和更新的完整细节可见于NCCN网站。CSFs的收益和风险CSFs可在很多场合中用于提高癌症患者的治疗，如用于FN的预防及治疗，用于造血干细胞移植的动员及重建，也可用于重度慢性粒细胞下降的治疗。在小细胞肺癌、乳腺癌、肉瘤、实体瘤、非小细胞肺癌和非霍奇金淋巴瘤患者中预防性应用G-CSFs能够降低化疗所致中性粒细胞减少的发生率、持续,MS-3,.,时间和严重程度14-30。另外，GM-CSF治疗获益也见于髓系恶性肿瘤31。CSFs也提高了患者完成计划疗程中足剂量化疗的比例，尽管这还没有被最终证实会提高治疗反应率或总体生存率14,16,18,21-24,28,32,33。但在淋巴结阳性的乳腺癌28,34和侵袭性淋巴瘤30，,3,36中的研究显示，CSFs支持下的剂量密集治疗与传统化疗相比，其无病生存率和/或总体生存率都得以提高。荟萃分析证实了预防性应用CSFs在降低感染发生率和中性粒细胞减少风险方面的有效性37-39。Clark等39的荟萃分析包括13个研究，其中6个研究使用了G-CSF治疗、6个研究使用了GM-CSF；还有一个三臂研究使用了G-CSF、GM-CSF或安慰剂治疗。评估了总计1518例患者的总体死亡率、感染相关死亡率、住院天数和中性粒细胞恢复的时间。尽管总体死亡率没有达到统计学的显著性差异，（oddsratioOR,0.68;95%CI,0.43-1.08;P=0.1)，CSFs的应用使感染相关死亡率有边缘显著性降低(OR,0.51;95%CI,0.26-1.00;P=.05)。然而，研究显示运用了CSFs后明显减少住院时间长度(hazardratioHR=0.63;95%CI,0.49-0.82;P=.0006)和中性粒细胞恢复时间(HR=0.32;95%CI,0.23-0.46;P.0001)。有一项共包含了十七个预防性应用G-CSFs的随机临床试验结果的系统综述，共纳入3493例实体瘤和淋巴瘤患者40，G-CSFs作为一级预防能够降低FN风险（RR=0.54；95%CI，0.43-0.67；P20%）、中危组（风险10-20%）和低危组（风险10%）。需要注意的是，到目前为止尚没有统一的危险评估表。尽管NCCN专家组提出了有助于风险评估的标,MS-9,.,细胞减少并发症的独立危险因素，这一风险模型由Lyman及同事通过对3760例肿瘤患者化疗前研究后建立121。FN高风险的患者NCCN专家组的讨论聚焦于确定一个FN风险水平，并以此水平作为常规预防性应用生长因子的依据。本指南推荐当FN风险超过20%时预防性应用CSF。ASCO指南最近更新版和欧洲癌症研究和治疗协会（EORTC）都接受将20%作为常规预防性治疗时的阈值90,122。这些一致的推荐意见是以几项大样本的随机临床试验结果为依据的，结果显示，当不进行预防性治疗FN的风险为20%时，一级预防能够显著降低FN的风险。例如，Vogel和他的同事们17报道一项双盲、随机化的、安慰剂对照的多中心研究结果，研究的目的是为了评价在既往FN发生率为20%的治疗方案中，首次及随后疗程中应用pegfilgrastim作为预防性CSF支持治疗是否能够显著降低FN的发生率17。这是迄今为止进行的最大规模的预防性生长因子支持治疗的随机研究。乳腺癌妇女接受每3周一次多西他赛100mg/m2治疗，465患者接受安慰剂注射，463例患者接受pegfilgrastim注射，每位患者都在化疗后24小时接受治疗，这是一项双盲试验，主要研究终点是FN。安慰剂组FN的总体发生率为17%，而pegfilgrastim组发生率为1%；pegfilgrastim组住院发生率由14%下降至1%，静脉抗,数据显示生长因子增加肺毒性的风险55。因此，不推荐在传统霍奇金淋巴瘤化疗（ABVD和StanforV）中常规使用G-CSF。而且，霍奇金淋巴瘤的标准化疗（ABVD）可以在没有G-CSF支持的情况下安全地足量给药112,113。然而，因为毒性和治疗延迟的高发生率，在使用升级BEACOPP方案的霍奇金淋巴瘤患者中，推荐使用G-CSF支持。发生FN的患者危险因素如前所述，在评估FN总体风险时，患者危险因素是一个重要的方面，特别是应用中等风险的化疗方案时（Lyman等综述114）。患者因素可使总体风险提升达到高危分级，在这种情况下，更加常规推荐预防性应用CSFs。例如，许多乳腺癌和肺癌的化疗方案发生中性粒细胞减少并发症的风险为中度，因此，确定接受这些方案治疗的患者中哪些可能是高危人群非常重要。当患者具有高危因素时即使应用低危方案也不排除使用CSFs。高龄特别是年龄大于65岁是发生严重中性粒细胞减少的最重要的危险因素（参见NCCNSeniorAdultOncologyGuidelines）115-120。其他危险因素还包括：既往的化疗和放疗、已经存在的中性粒细胞减少或肿瘤骨髓累及、体能状况差、合并症如肾脏或肝脏功能不全、HIV感染及先前已经存在的如中性粒细胞减少和感染等状况（见患者发生FN的危险因素，MGF-B）。上述因素中大多数已被确认为是粒,MS-10,.,疗剂量的结果进行讨论，根据风险-受益情况个体化考虑CSF应用与否。当化疗目的是为了延长生存或控制症状时，决定CSF是否应用比较困难，需要医师和患者之间进行仔细的讨论，如果患者因素决定患者是高危，CSF应用是合适的；如果风险基于化疗方案，那么在疗效相当的情况下，应该考虑选择其它方案，如骨髓毒性更轻的化疗或者减低化疗剂量。FN低风险的患者发生FN风险10%的患者定义为低风险患者，这类患者常规应用CSF无成本效益，可以选择应用其它的治疗方法72,122-124。但是，如果患者接受的是治愈性或辅助性治疗，并且发生FN相关严重医疗后果（包括死亡）的风险很高，可以考虑应用CSF。后续化疗周期的评估首次化疗结束后，在后续的每个疗程前都应该对患者进行评估，以决定风险分级和治疗目的。如果患者先前的治疗过程中发生了FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件（白细胞最低值或某天的计数影响到计划的化疗剂量），此疗程的治疗剂量和用药方案与前一次相同，那么这个患者此时就成为了高危人群。如果患者在接受了CSF治疗后还是发生了FN事件，专家组建议在不影响患者生存的情况下降低化疗剂量或改变治疗方案。如果患者没有发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件，并且认为化疗是有益的，应该在随后的每个疗程前都重复先前的评估过程