第十二章栓剂

.,第十二章栓剂,.,第一节概述,1、概念栓剂是指药物与适宜的基质混合后制成的，具有一定形状，专供腔道给药的固体制剂。药物可溶解、乳化或混悬于基质中。2、分类2.1按制备工艺与释药特点分（1）双层栓:内外层或上下层含不同的药物。（2）中空栓：中空栓可达到快速释药的目的，中空部分可填充各种不同的固体或液体药物。（3）其它控释、缓释栓。,.,2.2按应用部位分（1）肛门栓：有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等。一般用于发挥全身或局部治疗作用。（2）阴道栓：有球形、卵形、鸭嘴形等。一般用于发挥局部治疗作用。（3）鼻腔栓,.,3、作用特点（1）药物不受胃肠道pH值或酶的破坏而失去活性。（2）可避免刺激性药物对胃肠道黏膜的刺激。（3）可部分避免肝脏的首过效应对药物的破坏，并可减少药物对肝脏的毒副作用。（4）直肠吸收比口服吸收影响因素少。（5）便于不能或不愿吞服药物的患者使用。（6）可发挥全身或局部治疗作用。（7）不足之处是使用不便。,.,4、药物吸收途径（以直肠给药为例）上静脉门静脉肝脏全身（3050%，栓剂距肛门6cm处）下静脉及肛门静脉髋内静脉下腔静脉全身（5070%，栓剂距肛门2cm处）,.,5、影响直肠吸收的因素5.1生理因素（1）直肠处是否有粪便将影响药物扩散及药物与吸收表面的接触，空直肠吸收效果好于有粪便的直肠，所以栓剂使用前应排便。（2）直肠黏膜的pH值对药物的吸收速度有重要影响，一般直肠黏液的pH值为7.4，且无缓冲能力。其吸收难易视环境pH值对被溶解药物的影响而定，在环境pH值下，药物不解离，吸收好；解离，吸收差。,.,5.2基质因素栓剂纳入腔道后，首先必须使药物从基质中释放出来并溶解在分泌液中，才能穿过生物膜被吸收，因此，要求药物能从基质中迅速释放。但由于基质性质不同，释药速度也不同。一般来讲,药物从基质中释放速度：O/W型乳剂基质W/O型乳剂基质水溶性基质油脂性基质。,.,5.3药物因素（1）在人体分泌液中的溶解度：溶解度大的药物，吸收多；溶解度小的药物，吸收少。（2）粒度：对一些难溶性药物而言，粒度越小，其比表面积越大，吸收越快。（3）脂溶性与解离度:当药物接触肠壁时，脂溶性药物吸收好。非解离型的药物比解离型的药物吸收好。（既有一定水溶性又有一定脂溶性的药物吸收最好）,.,第二节栓剂的基质及附加剂,1、基质1.1质量要求（1）基质在体外（室温下）要有一定的硬度，到体内后（37左右），易软化、熔化或溶解。（2）基质不与药物发生反应，不影响药物的吸收及含量测定。（3）对黏膜无刺激性。（4）对于起局部治疗作用的栓剂基质释药应缓慢，起全身治疗作用的栓剂基质释药应迅速。（5）具有一定的润湿或乳化能力，能吸收水分或与水分相混合。,.,1.2常用基质油脂性基质天然油脂：如可可豆脂、香果脂、乌桕脂等。可可豆脂（可可豆油），本品在常温下为黄白色固体，性质稳定，熔点为3134，加热至25开始软化，1012时质脆。可可豆脂有、三种晶型，、两种晶型不稳定（熔点低），型最稳定（熔点高）。可可豆油与药物水溶液不能混合时，可加适量的乳化剂制成乳剂型基质栓。,.,半合成或全合成脂肪酸甘油酯：所含的不饱和基团较少，不易酸败。如半合成椰子油酯，全合成混合脂肪酸酯等。全合成脂肪酸甘油酯是以合成的化合物为原料，再经酯化等合成而得。如硬脂酸与丙二醇酯化而成的硬脂酸丙二醇酯。氢化植物油类：由植物油部分氢化或全部氢化而得到的白色固体脂肪。如氢化棉籽油、部分氢化棉籽油、氢化椰子油等。,.,水溶性基质甘油明胶：本品系用明胶、甘油及水按一定比例混合制成的基质，三者比例不同，所制基质的软硬度也不同。优点：制品有弹性，不易折断；在体温时不熔融，但能缓缓溶于体液中，药物释放缓慢而持久。缺点：明胶为蛋白质，与鞣质、重金属盐等不能配伍使用。,.,聚乙二醇类（PEG）：本品为乙二醇的高分子聚合物的总称，其分子量200、400及600者为无色透明液体，随分子量的增加而逐渐呈半固体到固体。两种或两种以上不同分子量的聚乙二醇按一定比例混合后加热熔融可制得理想稠度及特性的栓剂基质。如PEG100096%+PEG40004%。,.,2、附加剂栓剂处方中除药物、基质外，有时还需加入一些附加剂。（1）吸收促进剂表面活性剂：主要通过润湿、增溶作用及提高直肠粘膜的通透性而发挥吸收促进作用。如吐温-80。发泡剂：如用NaHCO3与乙二酸制成泡腾栓，可大大提高栓剂的释药速度。氮酮类：为一种高效无毒的透皮吸收促进剂，近年来已开始用于栓剂。胆酸类：具有增加药物的溶解度，促进药物吸收的作用。,.,（2）抗氧剂：如没食子酸、鞣酸、Vc等具有抗氧化作用，可提高栓剂的稳定性。（3）吸收阻滞剂：如海藻酸、硬脂酸、蜂蜡等，可延缓药物的释放、吸收，用于缓释栓剂的制备。（4）增塑剂：可使脂肪性基质具有弹性，降低其脆性。如吐温-80、甘油、植物油、羊毛脂、脂肪酸甘油酯等。,.,第三节栓剂的制备,1、制备方法一般有搓捏法、冷压法及热熔法三种。1.1搓捏法将药物置乳钵中，加入等量的基质研匀后，缓缓加入剩余的基质，随加随研，使成均匀的可塑性团块，必要时可加适量的植物油或羊毛脂以增加可塑性。然后置于瓷板上，用手隔纸搓揉，轻轻加压转动，滚成圆柱体，再按每粒栓剂的重量分割成若干等份，搓捏成适宜的形状。,.,流程：药物+基质随加随研可塑性团块置瓷板上，用手隔纸搓揉，使成圆柱体分剂量捏成适宜的形状此法适用于油脂性基质栓剂的少量制备。,.,1.2冷压法将药物置适宜容器内，加等量的基质研匀后，再加剩余的基质，研匀，制成团块。冷却后，再制成粉末或颗粒，然后装于制栓剂的管内，通过模具压制成一定的形状(如有必要基质可先加热熔化)。流程：药物+基质研匀冷却制成粉粒置制栓机中压制成所需要的形状本法适用于油脂性基质栓剂的大量生产。,.,1.3热熔法将计算量的基质在水浴上加热使熔，加入药物，混匀，倾入模具，至稍溢出模口为度，冷凝，用刀片削去溢出部分，脱模。流程：药物+已熔化的基质混匀注入栓模冷凝削去多余部分脱模本法适用于油脂性或水溶性基质栓剂，既可少量制备，也可大量生产。,.,本法注意事项：（1）在注模前，栓模上需涂润滑剂，以便于脱模（油脂性基质涂水溶性润滑剂，水溶性基质涂油脂性润滑剂）。（2）加热至基质2/3熔化时，停止加热，防止过热（温度太高，基质黏度太小，表面张力太小，可能会从栓模夹缝中渗出，且注模时无法溢出模口一定高度）。（3）在注入栓模时要一次性注完，且应稍溢出模口。如分次注入，会使栓剂形成断层。,.,2、药物加入基质的方法药物与基质的混合方法，应根据基质的特性、药物的性质以及药物量而定。一般可按下法进行：（1）油脂性药物如冰片、樟脑等可直接混入已熔化的油脂性基质中使之溶解。（2）水溶性药物如中药稠浸膏或浸膏粉、生物碱盐等，可直接加入已熔化的水溶性基质中，或用少量水制成浓溶液，用适量羊毛脂吸收后与油脂性基质混合。,.,（3）难溶性药物如中药细粉、某些浸膏粉、矿物药等，应先粉碎成最细粉，再与基质混匀（使药物在基质中混悬均匀）。（4）含挥发油等挥发性成分的中药，量大时可考虑加入适宜的乳化剂，制成乳剂型基质。,.,3、润滑剂栓剂模孔中所用的润滑剂通常有二类：（1）油脂性基质，用亲水性润滑剂，如软肥皂、甘油各1份与90%乙醇5份混合制成的醇溶液。（2）水溶性基质，用亲油性润滑剂，如液状石蜡、植物油等。,.,4、置换价（1）概念：系指药物重量与同体积基质重量的比值。用同一栓模做成的栓剂形状和体积是相同的，但其重量则随药物与基质密度的不同而有差别，根据置换价可以对药物置换基质的重量进行计算。置换价在栓剂生产中对保证投料的准确性有重要意义。,.,（2）置换价的计算f=W/G-（M-W）f置换价；G纯基质栓每粒平均重；M含药栓每粒平均重；W含药栓中每粒平均含药量；（M-W）含药栓中基质的重量；G-（M-W）空白栓与含药栓两种栓剂中基质的重量之差（即与药物同体积的基质重量）由上式可得，每粒含药栓剂所需基质的理论用量为：X=M-W=G-W/f,.,例制备鞣酸栓50粒，每粒含鞣酸0.2g，用可可豆油为基质，此模具所制空白栓重量为2