高血压药物治疗的合理应用PPT课件

-,1,高血压药物治疗的合理应用,2,-,脑卒中病人,3,-,全球有1/7的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药，此外，在患者中约1/3的人是死于不合理用药现在UMC(瑞典乌普萨那不良反应监测中心)每季度收到2000个药品的不良反应报告,WHO公告,4,-,英国最近报告,在过去十年里,由于ADR而致死的人数,由1990年的210例增至2000年的1100多例,即增加了5倍多。初步统计,在住院患者中,11%的人曾有一次不良反应事件,为此平均延长住院8.5天,每年因ADR而多花费11亿英镑(15亿美元)BMJ2002;324:6,来自英国的报告,5,-,合理用药基本要素,安全性有效性适当性经济性,6,-,高血压合理用药研究基本内容,一般人群及特殊人群药物的选择降压药物的联合应用个体化治疗影响药物作用的因素药物的相互作用药物的安全性评价,7,-,高血压患者临床评价,评价血压水平排除或诊断继发性病因评价靶器官损害及其严重程度评价其它心血管危险因素和影响预后与治疗的临床病症,8,-,SBP130-139或DBP85-89mmHg,SBP140-179或DBP90-109mmHg,SBP180或DBP110mmHg,低危,中危,低危,中危,高危,极高危,不需治疗,密切监测,BP140/90BP140/90药物治疗继续监测,SBP140-159DBP90-99考虑药物治疗,高正常血压,III级高血压,I、II级高血压,何时开始药物治疗？2003ESC/ESH,立即药物治疗,BP140/90继续监测,9,-,有效指标的认识血压靶器官的保护并发症发生率及死亡率生活质量改善有效性研究策略药效动力学量效关系,10,-,治疗目标,目标血压本应尽可能达到理想水平，现在所以放宽140/90mmHg，仅是目前的最低要求有糖尿病或肾病的高血压患者，其血压应130/80mmHg老年高血压患者目标血压为150/90mmHg以下，主要是根据已有的临床试验目标值,同时考虑到老年高血压患者收缩压的控制难度相对较大及自身特点,中国高血压防治指南2005,11,-,抗高血压药作用部位及机制,12,-,药物治疗,常用降压药物的种类：利尿剂、-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、钙拮抗剂（CCB）、a-受体阻滞剂以及复方制剂药物治疗原则：（1）初始小剂量，效果不满意再逐步增加剂量（2）使用有持续24小时作用的只需一天一次的长效制剂（3）联合用药，2级以上高血压常需联合降压治疗,13,-,理想抗高血压药物的条件,科学的理论基础及选择性的作用机理简单的药代动力学持续的降压效果突出的安全性和耐受性优于目前其他降压药物治疗易于特殊人群的使用降压外的其他有利作用,14,-,英国高血压学会(BHS)建议联合应用降压药物,青年(如0.05amonggroups,25,-,ALLHAT研究中药物使用和血压控制,Cushmanetal.JClinHypertens.2002;4:393-404.,基线,6个月,1年,3年,5年,1种药物,2种,3种,控制%140/90mmHg,%患者,26,-,导致降压疗效个体差异的影响因素,年龄,体重,性别,身高,遗传（基因型）,环境因素,妊娠,并发症,病程,27,-,临床医师一直梦想有一种方法能够预测患者属何种反应人群，以便为患者选择有效药物和剂量,经验治疗,阶梯治疗,循证医学,个体化治疗,属于群体治疗，不能指导个体用药,28,-,获得性因素对降压疗效个体差异的影响,年龄增长,饮酒,肥胖,心理性格,并发症,吸烟,高盐摄入,破坏内皮介导的血管舒张机制,系统退行性变,神经内分泌紊乱,代谢紊乱,睡眠呼吸暂停,提高交感活性,促进排钠激素分泌,皮质激素上升,影响RAAS系统,血流动力学,神经内分泌,器官功能下降,降压疗效,29,-,降压疗效多因素分析,注:LogisticP=2.5530.474体重指数0.530腰臀比0.733吸烟1.085CYP2D6*101.500Gly389Arg0.657基线SBP0.499基线DBP0.737剂量,30,-,传统诊断导向治疗,诊断,常规剂量,安全/有效,无效/毒性,调整剂量/改药,安全/有效,31,-,1肾上腺素受体基因多态性的指导作用,32,-,药物代谢酶-CYP2D6基因多态性对降压药物的影响,33,-,影响药物作用的因素,药物方面的因素机体方面的因素,34,-,遗传决定了多少性状？,遗传可以决定身高、体重同样，遗传也决定了药物反应的个体差异,35,-,体内药物浓度差异,药物效应差异,代谢酶功能差异,受体功能差异,临床疗效差异不良反应差异,基因多态性,酶蛋白差异,受体蛋白差异,36,-,CYP2D6基因多态性与美托洛尔疗效,medianmaximumplasmaconcentrations（microg/L),exerciseheartratereduction（-beat/min),最大血药浓度,运动心率下降幅度,PM,UM,PM,EM,UM,-KirchheinerJ,HeeschC,BauerS,etal.ClinPharmacolTher.2004Oct;76(4):302-12.,EM,P0.01amonggroups,P0.01amonggroups,n=12,n=13,n=4,N=29,37,-,受体基因多态性与美托洛尔降压疗效,Arg389Arg,Gly389Arg,Gly389Gly,Arg389Arg,Arg389Arg,Gly389Arg,Gly389Arg,Gly389Gly,Gly389Gly,收缩压,舒张压,平均动脉压,-LiuJ,LiuZQ,YuBN,etal.ClinPharmacolTher.2006Jul;80(1):23-32,P0.001amonggroups,n=33,n=19,n=9,N=61,38,-,年龄与氨氯地平降压疗效,ZhaoXE，YeTP.ClinicalMedcine，2006，26（6）：71,50岁,51-59岁,60岁,三个年龄组总有效率比较，P0.05,P0.05,n=1139,n=4530,42,-,吸烟与普萘洛尔降压疗效,7.9,10.7,收缩压,8.7,10.0,smokers,nonsmokers,smokers,nonsmokers,MatersonBJ,RedaD,FreisED.ArchInternMed.1988;148(10):2116-9,舒张压,吸烟组与非吸烟组比较，均P0.05,43,-,饮酒与ACEI降压疗效,Nonalcohol,Alcohol50ml/d,Nonalcohol,Alcohol50ml/d,ReductioninsystolicBP(-mmHg),ReductioninDiastolicBP(-mmHg),收缩压,舒张压,-PengSJ,JinYT,LiD,etal.WeiShengYanJiu.2005Nov;34(6):698-700,饮酒二组与非饮酒组比较，均P0.05,饮酒二组与非饮酒组比较，均P1升/日）避免剂量高于10mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸避免剂量高于20mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它CYP2D6抑制剂？硫氮酮？）,52,-,CYP450系列药物代谢同功酶的人种差异,LevyRH,ThummelKE,TragerWF,HanstenPD,EichelbaumM.MetabolicDrugInteraction,LippincottWilliams66:358-366.,55,-,部分镇痛药，大环内脂抗生素、部分抗真菌药，以及地平类、部分免疫抑制剂（如环孢素）是3A4代谢的药物(底物)有人用环孢素,同时用地平类降压药减少它的代谢，使用剂量和时间都可能延长，相应可以节约药费含葡萄釉汁饮料(西釉汁、苹果汁、柠檬汁等)也是3A4抑制剂注意对钙拮抗剂影响另因中国人有14.6，日本人有182C19为弱代谢型，所以奥美拉唑在日本人不良反应特别多，中国人也是如此,56,-,双氢克尿塞药物相互作用-与降压药(如利舍平、胍乙啶、可乐定等)合用，利尿、降压作用均加强与多巴胺合用，利尿作用加强与阿替洛尔有协同降压作用，两药联用控制心率效果优于单独应用阿替洛尔-肾上腺素受体阻断药合用，可增强对血脂、尿酸和血糖的影响,57,-,吲达帕胺药物相互作用-与多巴胺合用，本药利尿作用增强与其它类降压药合用时降压作用增强，应减少给药剂量，尤其在开始用药时要如此(建议用药初期后者剂量减少50%)与血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)合用时，已有低钠血症的患者(特别是肾动脉狭窄的患者)可出现突然的低血压和(或)急性肾衰竭，应停用本药3日后再用ACEI。如有必要，可重新使用排钾利尿剂，或给予小剂量的ACEI与三环类抗抑郁药(如丙米嗪)或镇静药合用，可增强抗高血压作用并增加发生直立性低血压的危险性与环孢素合用，可能导致血清肌酐浓度升高,58,-,氯沙坦钾药物相互作用-与利尿药合用降压作用增强与补钾药或保钾利尿药(如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利等)合用，可能引起血钾增高利福平对本药及其代谢产物E-3174的代谢有明显的诱导作用，使本药的AUC及血药浓度降低，疗效下降麻黄含有麻黄碱和伪麻黄碱，可降低抗高血压药的疗效。使用本药治疗的高血压患者应避免使用含麻黄的制剂,59,-,地高辛、奎尼丁短效的钙拮抗剂如硝苯地平（心痛定）、尼莫地平等，可使其体内药物浓度明显升高抗炎药如消炎痛和阿司匹林对抗普萘洛尔（心得安）、利尿性降压药、1受体阻滞剂（如哌唑嗪）、转换酶抑制剂（如卡托普利）等降压药的降压效应，并增加转换酶抑制剂的潴钾作用，可能这些药使前列腺素合成受阻，从而血管收缩、心血管细胞肥大、增生，使血管内腔进一步狭窄可乐定与甲基多巴合用时，可加重哮喘、减慢心率，特别对伴有“病窦综合征”或房室传导阻滞者应慎用或禁用,60,-,受体阻滞剂（如心得安等）可减弱可乐定的降压作用，如突然停服可乐定而继续用阻滞剂时，易出现可乐定的“停药综合征”，即血压与心率骤升、焦虑等急症当高血压病人需服用利福平抗结核治疗时，会影响硝苯地平的降压作用。有消化性溃疡的高血压病人，服用西咪替丁时可延缓硝苯地平或阻滞剂的肝脏代谢，加强其降压作用受体阻滞剂与维拉帕米（异搏定）合用时，对心脏有强的抑制叠加作用，易致心动过缓受体阻滞剂（如心得安、倍他洛克等）不宜与利多卡因、美西律（慢心律）、茶碱等合用。因其可促使后者的血浓度增加,61,-,对乙酰氨基酚+乙醇庆大霉素+二性霉素苯妥英+异烟肼胺碘酮+造影剂劳拉西泮+氯氮平喷司他汀+环磷酰胺匹罗齐特+克拉霉素三唑仑+阿米替林,氟西汀+氯氮平美贝地尔+硝苯地平氟脲嘧啶+索立夫定美贝地尔+美托洛尔西伐他汀+吉非贝齐特非那定+多种被CYP3A4代谢药物阿司米唑+多种被CYP3A4代谢药物,美国19761995年，因ADR死亡447例，其中26例为药物相互作用致死,致死的药物相互作用,62,-,伊曲康唑+特非那定卡马西平+地尔硫卓克拉霉素+麦角胺环磷酰胺+吲哚美辛依那普利+别嘌呤醇洛伐他丁+吉非贝齐氨甲喋呤+萘普生对乙酰胺基酚+华法林胺碘酮+地高辛卡马西平+红霉素西咪替丁+美沙酮环丙沙星+茶碱雷尼替丁+麻醉椒(Kava)环孢素+地尔硫卓地高辛+阿普唑仑地高辛+红霉素美国19761997年共发生1520例,其中184例为药物相互作用所致,地高辛+伊曲康唑地高辛+喹尼丁布洛芬+锂盐氨甲喋呤+复方新诺明美托洛尔+氟西汀咪达唑仑+舒芬太尼硝苯地平+镁诺氟沙星+茶碱苯妥英+胺碘酮苯妥英+氯霉素苯妥英+西咪替丁普萘洛尔+氟西汀罗红霉素+地高辛索他洛尔+地尔硫卓链霉素+泮库溴铵布洛芬+芬太尼,危及生命的药物相互作用,63,-,药物相互反应失误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,HanstenPD,HornJR.Modifiedfrom:JamesReason,HumanError,1990,防御,潜在失败,不良药物反应,64,-,安全性评价,一般安全性评价低血压和血压反跳影响心率（律）作用器官损伤作用伴随疾病的不利影响伴随危险因素的作用,65,-,药品不良反应监测管理办法明确规定ADR不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。ADR质量事故ADR医疗事故ADR个体差异,明确ADR的责任,66,-,WHO评估：中国每年约有5000万人住院，其中至少有250万人是因ADR而住院，50万人是严重的ADR,每年约死亡19万人，从而增加医药费40亿,ADR发生率越来越高,67,-,2002年共收到ADR报告17,000份，是SDA成立前10年(19881997)报告总和的10倍。2003年16月己达10,800份,其中最多的是北京市，其次为解放军，湖南省，上海市。以前有8个0份的省市现已摘掉帽子。但WHO要求ADR上报比例是200400例/百万/年,我国约有13亿人口,每年至少应有报告33万份,可见差距十分巨大,来自国家ADR中心的报告,68,-,因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位,前五位如下:心脏病743,460例肺病529,904例卒中150,108例肺炎101,077例意外90,523例ADR76,000例据美国2002年统计,因ADR致死106000例,是死因的第四位,住院天数延长二倍,每年损失1360亿美金,美国1994年统计,69,-,发生率:增长很快,10年增涨了3.44倍,仅2001年发生率占10年总和的15.3%类型:A型34%,B型66%患者:住院56%,门诊41%,其他3%,以特殊人群为多剂型:注射剂66%,口服32%,其他2%报告来源:企业为主,其次为15天加急报告为多上市时间:以上市两年内新药发生率最高致死性ADR:447例,占总数的8%,25%发生在用药后头2h,42.3%发生在31天内，主要是肝胆疾病、心衰、心肺骤停及粒细胞减少。肯定:10%,很可能:46%,可能:44%致残性ADR:永久性致残227例(19781997),A型9%,B型91%,肯定23%,很可能47%,可能40%危及生命的ADR:846例(19771997),肯定7%,很可能63%,可能26%,A型7%,B型93%药物相互作用越来越多根据专家分析,上述ADR67%可以预防,其中57%可通过药师工作预防AmJHealth-SystPharm2001;58:13171412,美国ADR的特点(19761995),70,-,致ADR主要药物:心血管药24.8%利尿药22.1%非阿片镇痛药15.4%降血糖药10.9%抗凝药10.2%结论:,非住院老人ADR很普遍,但多数是可预防的,尤其是严重反应,预防的重点是处方和用药监护阶段,预防的重点是教育患者按医嘱或说明书用药,非住院老人ADR越来越多,71,-,美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中,检查了19751999年所有FDA批准上市的新药共548个，经分析显示其中有20%的药品曾受到警告或撤出市场。JAMA2002/287:2215,新药的安全性受到质疑,72,-,AnnPharmacothe2002;36:288295,(美国,1997.112000.3),他汀类并发横纹肌溶解症,73,-,意大利和比利时最近进行的一项回顾性研究表明，在平均61岁的897例放置血管支架的、口服ACEI的患者,与未服ACEI者相比，两组血管再狭窄发生率分别为36.3%与22.9%，即增加了60%，经各种因素修正后，OR为1.84，证明ACEI是一个血管再狭窄的独立危险因素Am.JCardiol2003;91:154158,ACEI与血管再狭窄,74,-,澳大利亚报告（2002.3）氯沙坦28例伊贝沙坦63例替米沙坦5例依普沙坦2例坎地沙坦1例缬沙坦0例Pharmacotherapy2002；22：1760,AT拮抗剂与血管神经性水肿,75,-,奥帕拉特(Omapatrilate,Vanlev)是2000年上市的第一个血管肽酶抑制剂（BMS），其适应证为高血压与心力衰竭EOCTAV研究（本品与依那普利对心血管疾病治疗的评价）共观察25000例，疗程24周，结果，本品组血管神经性水肿发生率2.17%，依那普利组为0.68%目前认为本品血管神经性水肿的发生率约为ACEI3倍多主要症状是面部和口唇肿胀，多数无需治疗，少数服用抗组胺药即可缓解，个别病例需插管人工呼吸或死亡机制：同时阻滞ACE和血管内肽酶，抑制缓激肽代谢处置：2002年3月20日BMS决定将此药暂时撤出市场Reactions2002;895:3；Lancet2000;356:608609；BMSdate2002.3.20,奥帕拉特与血管神经水肿,76,-,地高辛的剂量应减少传统观点认为：地高辛最佳疗效的剂量与中毒剂量应有部分重叠（血药浓度应在192.2ng/ml）新观点认为：地高辛并非作为正性肌力药物，而是通过抑制副交感神经、降低神经内分泌系统的活性而发挥作用，故小剂量地高辛（O.5ng/ml-O.8ng/ml）即有良好的神经激素调整作用，从而得到最佳效应。即使增加血药浓度也不增加疗效地高辛的血药浓度与其转归并非直接相关地高辛的ADR主要见于大剂量时，但现代治疗心力衰竭并不需要大剂量,77,-,地高辛三个剂量组疗效相同时危险性比较,JAMA2003;289:871878