NHL淋巴瘤治疗进展ppt课件

.,非霍奇金淋巴瘤的治疗进展与规范治疗,中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院,.,简史,1832年，ThomasHodgkin首次描述了造血系统第一个恶性肿瘤：霍奇金病。30年后，RobertWilks再次将这一种独特的疾病进行了描述，他发现Hodgkin已在他之前发表了。1898年，Sternberg发现了特征性的肿瘤细胞，后来经DorothyReed的详细描述，称为Reed-Sternbergcell100多年后，英国外科医生DenisBurkitt在东非的研究发现一种累及下颌（jaw）的淋巴瘤，现称Burkittslymphoma。非霍奇金淋巴瘤的真正有效治疗始于60、70年代的联合化疗。,.,概念恶性淋巴瘤(malignantlymphoma,ML)非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinslymphoma,NHL)霍奇金病或霍奇金淋巴瘤(Hodgkinsdisease,HD)。结外淋巴瘤B细胞淋巴瘤T/NK细胞淋巴瘤（CD2+,CD56+,）惰性淋巴瘤/侵袭性淋巴瘤/高度侵袭性淋巴瘤分子免疫学/分子遗传学（FISH/PCR):TCR/IgH,染色体移位，缺失，基因扩增与过表达等,(C-myc100%BL;BCL-1/95%MCL,BCL2/80-90%FL,ALK-1/40-60%ALCL),.,淋巴瘤发病状况ML在我国死亡率居全部恶性肿瘤第11位。NHL发病率在欧美国家逐年增加，主要是AIDS患者增多，3%AIDS发生NHL。,.,美国每年NHL新病例数约5万6千多例，占所有新诊断肿瘤病例数4%，肿瘤死亡26,300例。年龄发病率曲线呈指数性增长。非霍奇金淋巴瘤在10岁之前相对少见，发病率在25岁之前逐渐地增加。在25岁后,NHL发病率迅速增加，55岁后发病率增加到最高。目前，NHL在美国位列癌症死因的第5位。,.,1993年至1997年间,美国NHL的总年龄调整发病率16.0/10万/年,诊断时65岁以下的发病率9.3/10万/年，而65岁或65岁以上的发病率77.0/10万/年。年轻患者死亡率是2.8/10万/年，而年老的患者死亡率是43.6/10万/年。1989年至1996年间，NHL年龄调整的5年相对生存率是51.6；年轻患者生存率55.1，而年老患者的生存率是47.1。,.,1993年至1997年，美国NHL发病率男性高于女性(分别19.8和12.7/10万/年)，白人高于黑人(分别16.5和12.6/10万/年)。同一时期，年龄调整的每年死亡率男性略高于女性(分别8.5和5.6/10万/年)，白人略高于黑人(7.1和4.9/10万/年)。年龄65岁和65岁以上的患者死亡率最高。在美国NHL的5年相对生存率女性高于男性(分别56.7%和47.6%)，白人高于黑人(分别52.6%和41.9%)。在所有的性别和人种中，年龄65岁和65岁以上患者的生存率一直较低。,.,.,我国ML特点沿海和中部地区的发病和死亡率高于内地；HD发病年龄40岁左右，无双峰；HD所占比例低于西方（10%与40%）；在NHL中滤泡型所占比例很低5.5%；西方4045%，弥漫型占绝大多数；T细胞淋巴瘤所占比例高28.5%；西方721%；结外淋巴瘤所占比例2649.7%；西方1015%。,.,淋巴瘤有关病因与机理EB病毒与Burkitt淋巴瘤、HD有关；人类嗜T细胞病毒，HTLV-1-成人T细胞淋巴瘤/白血病，HTLV-2毛细胞白血病，HTLV-3(HIV)-AIDS/NHL，kaposi肉瘤。免疫缺陷性疾病，多为NHL，90%为结外型，以中枢神经系统和胃肠道发生率多见。,.,淋巴瘤的染色体异常及癌基因改变最常见的染色体异位有t(14;18)(q32;q21)和t(8;14)(q24;32),60%的变异集中在14q32。Burkitts淋巴瘤80%有t(8;14)(q24;q32)易位,导致c-myc与高表达的免疫球蛋白重链或轻链基因易位到癌基因活化.滤泡淋巴瘤t(14;18)(q32;q21)易位导致bcl-2基因表达，可见于90%滤泡淋巴瘤，50%Burkitts淋巴瘤，30%弥漫大细胞淋巴瘤。T细胞受体基因重排(TCR)。,.,.,B细胞抗原刺激后转化过程lukes(1978):记忆细胞BC小裂大裂小无裂大无裂B免疫母细胞浆母细胞浆细胞,.,中心母细胞中心细胞成熟浆胞,B淋巴细胞(无裂细胞)(裂细胞）,免疫母细胞浆细胞样淋巴细胞浆细胞,Lennert(1978),.,.,非霍奇金淋巴瘤的进展,病理学分类B细胞淋巴瘤的免疫化疗进展放射免疫治疗的进展联合化疗方面的进展高剂量化疗与ASCT,.,WHO淋巴组织肿瘤分类(2008),淋巴母细胞白血病/淋巴瘤B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，NOSB淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23);MLL重排B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有亚二倍体(亚二倍体ALL)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32);IL3-IGHB淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1;(TCF3-PBX1)T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,前体细胞,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤前B细胞白血病脾边缘区淋巴瘤毛细胞白血病脾淋巴瘤/白血病，未分类*脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤毛细胞白血病-变异型淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症重链病：Alpha重链病；Gamma重链病；Mu重链病浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤髓外浆细胞瘤粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)结内边缘区淋巴瘤儿童结内边缘区淋巴瘤滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤,惰性B细胞,.,套细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，NOS富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤原发中枢神经系统DLBCL原发皮肤DLBCL，腿型老年性EB病毒阳性DLBCL与慢性炎症相关DLBCL淋巴瘤样肉芽肿病原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤ALK阳性大B细胞淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤HHV8相关大B细胞淋巴瘤多中心Castleman病原发渗出性淋巴瘤伯基特淋巴瘤B细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征,侵袭性B细胞,前T细胞白血病大颗粒T淋巴细胞白血病NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病侵袭性NK细胞白血病儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病类水痘样淋巴瘤成人T细胞白血病/淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型肠道病相关性T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样霉菌病，Szary综合征原发皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病淋巴瘤样丘疹病原发皮肤间变大细胞淋巴瘤原发皮肤T细胞淋巴瘤原发皮肤CD8阳性侵袭性嗜表皮细胞毒性T细胞淋巴瘤原发皮肤CD4阳性小/中间T细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤，NOS血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性,成熟T/NK细胞,.,HL和PTLD,霍奇金淋巴瘤结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)早期病变浆细胞增生感染性单核细胞增多样PTLD多形性PTLD单一形态的PTLD(B-及T/NK-细胞型)#典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD#,.,诊断病理活检组织细胞型态学诊断为基础蛋白水平的免疫组化检查为必要补充基因水平检查应当开展染色体水平检查更先进,.,弥漫大B细胞淋巴瘤的基因分类,DNA芯片用于化疗后患者的预后评估,RosenwaldAetal.NEnglJMed.2002;346:1937-1947.,ActivatedB-celllike,Type3,Germinal-centerB-celllike,Overallsurvival(years),Probability,0,2,4,6,8,10,1.0,0.5,0.0,High,Levelofgeneexpression,Low,.,免疫组化方法确定B细胞起源流程,.,-,+,-,生发中心型CD10+或BCL6+和MUM1-,非生发中心型CD10-和MUM1+或CD10-和BCL6-,免疫组化方法判断起源细胞,CD10,BCL6,MUM1,+,+or-,+or-,-,+or-,+,-,-,+or-,.,.,.,UpdatedKielclassificationofnon-Hodgkinslymphoma(1992)B-celllineLow-grademalignantlymphomasLymphocyticChroniclymphocyticleukemiaProlymphocyticleukemiaHaircellleukemiaLymphoplasmacytic/cytoid(immunocytoma)PlasmacyticCentroblastic-centrocytic(follicular+/-diffuse;diffuse)Centrocytic(mantlecell)Monocytoid,includingmarginalzonecellHigh-grademalignantlymphomasCentroblasticImmunoblasticBurkittslymphomaLarge-cellanaplastic(Ki-1+)Lymphoblastic,.,T-celllineLow-grademalignantlymphomasLymphocyticChroniclymphocyticleukemiaProlymphocyticleukemiaSmallcell,cerebriformMycosisfungoides/SzarysyndromeLymphoepithelioid(Lennertslymphoma)Angioimmunoblastic(AILD)T-zonelymphomaPleomorphic,smallcell(HTLV-1+/-)High-grademalignantlymphomasPleomorphic,medium-sizedandlargecell(HTLV-1+/-)Immunoblastic(HTLV-1+/-)Large-cellanaplastic(Ki-1+)Lymphoblastic,.,国际工作分类(1981)低度恶性A.小淋巴细胞型B.滤泡性小裂细胞为主型C.滤泡性小裂与大细胞混合型中度恶性D.滤泡性大细胞为主型E.弥漫性小裂细胞型F.弥漫性大、小细胞混合型G.弥漫性大细胞型高度恶性H.大细胞免疫母细胞型I.淋巴母细胞型：曲核细胞与非曲核细胞J.小无裂细胞型：Burkitt型其他,.,修订欧美淋巴瘤分类(1994)B细胞肿瘤I.前B细胞肿瘤前B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤II.外周B细胞肿瘤1.B细胞性淋巴细胞性白血病/前淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤2.淋巴浆样细胞淋巴瘤(免疫母细胞瘤),.,3.套细胞淋巴瘤4.滤泡中心淋巴瘤，滤泡型：细胞学分级*一级：小细胞二级：小、大细胞混合三级：大细胞为主弥漫型：小细胞为主*,.,5.边缘带B细胞淋巴瘤a.结外(粘膜淋巴瘤型+/-单核样B细胞)b.结内(+/-单核样B细胞)6.脾边缘带淋巴瘤(+/-绒毛状淋巴细胞)*7.毛细胞白血病8.浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤9.弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型：原发性纵隔(胸腺)B细胞淋巴瘤10.伯基特淋巴瘤11.高恶B细胞淋巴瘤，伯基特样*,.,T/NK细胞肿瘤I.前T细胞肿瘤前T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病II.外周T细胞/NK细胞肿瘤1.T细胞慢性淋巴细胞性白血病/前淋巴细胞性白血病2.大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)T细胞型NK细胞型3.蕈样霉菌病/Szary综合症,.,4.外周T细胞淋巴瘤，非特殊型细胞学类别*中等细胞、中等和大细胞混合、大细胞、淋巴上皮细胞肝脾T细胞淋巴瘤*皮下脂膜炎性T细胞淋巴瘤*5.血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AILD)6.血管中心性淋巴瘤7.肠T细胞淋巴瘤(+/-伴随肠病)8.成人T细胞淋巴瘤/白血病，HTLV1+9.间变性大细胞淋巴瘤，T细胞和N细胞型。10.间变性大细胞淋巴瘤，何杰金样。,.,世界卫生组织(WHO)淋巴瘤分类(2001年),.,.,.,.,.,.,组织学分类,国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究DLBCL31%滤泡性22%小淋巴细胞（CLL型）6%套细胞型6%周围T细胞6%边缘区B细胞MALT型5%余下各亚型均60岁；血清乳酸脱氢酶（LDH）1normal；PS2-4；或期；受侵结外部位数目1。分型：低危：0/1;低中危:2;高中危:3;高危：4/5,.,年龄调整IPI（aaIPI）,患者年龄60岁：或期；LDH1normal；PS2-4。分型：低危：0；低中危：1；高中危：2；高危：3,.,AnnArbor分期Cotswolds改良法,分期累及部位单一淋巴结组横隔一侧多个淋巴结组横隔二侧多个淋巴结组多个结外病灶或淋巴结与结外病灶X包块10cmE结外扩展或单个孤立性结外病灶A/BB症状：体重丢失10%，发热，夜间盗汗,.,淋巴瘤疗效评价标准,体检淋巴结淋巴结肿块BMCR正常正常正常正常CRu正常正常正常不确定正常正常75%减少正常或不确定PR正常正常正常阳性正常50%减少50%减少不相干肝脾缩小50%减少50%减少50%减少复发/进展肝/脾肿大新病灶新病灶重新出现新病灶或增加或增加,.,非霍奇金淋巴瘤治疗进展,.,ACVBP+sequentialconsolidation,1012141618202226,Weeks,ACVBP,RESPONSE,RESPONSE,02(3)4(6)6(9),MTX3g/m,Ara-CS.C100mg/m/dx4d,IIIIIIIV,CONSOLIDATION,INDUCTION,Doxorubicin75mg/md1Cyclophosphamide1200mg/md1Vindesine2mg/md1,d5Bleomycin10mgd1,d5Prednisone60mg/md1tod5MTXintra-thecal15mgd2G-CSF5g/kgd6tod13,Doxorubicin50mg/mCyclophosphamide750mg/mVincristine1.4mg/mPrednisone60mg/m,8cycles,d1=d21,StandardCHOP,IFM1500mg/mVP16300mg/m,.,ACVBPregimenvsCHOPinadvancedaggressivelymphoma,ACVBP,CHOP,P=0.03,0,3,6,6,0,3,9,12,13,15,17,18,19,21,23,25,27,9,15,21,ACVBP,CHOP,MTX,IFM-VP16,ARA-C,Week,Week,ACVBP,CHOP,P=0.005,OS,DFS,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,Years,%survival,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,Years,%survival,n=635;6169yearsaa-IPI1=35%aa-IPI2=43%aa-IPI3=23%,TillyH,etal.Blood2003;102:42844289.,.,HaiounC,etal.JClinOncol2000;18:30253030.,Months,DFS,P=0.02,0,20,40,60,80,100,0,24,48,72,96,120,144,%survival,100,InductionphaseACVBP:4cycles,CR,SequentialconsolidationMTX/IFM-VP16/L-Aspa/Ara-C,MTX/CBV+auto,RANDOMIZATION,IPI23:n=236,Benefitofhigh-dosetherapy/autoinfirstCR,OS,P=0.04,0,20,40,60,80,0,24,48,72,96,120,144,Months,.,n=6896cyclesaa-IPI01:76%,0,20,40,60,80,100,CHOEP-21,CHOP-21,CHOEP-14,CHOP-14,RelativeriskCHOP-14vsCHOP-21=0.58(P0.001),10,0,20,30,40,50,Months,Overallsurvival,CHOP-14comparedwithCHOP-21inelderlypatients,PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:634641.,60,.,免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的长期生存,.,美罗华维持治疗初治/复发滤泡性淋巴瘤,HochsterHS,etal.al.Blood2005;106:Abs.349,vanOersal.Blood2005;106:Abs.353,GhielminiM,etal.Blood2004;103:44164423.,.,R-CHOPasFirst-lineTreatmentforDLBCL,theGELALNH98.5studyExperiencefromBritishColumbiaResultsoftheUSintergroupstudy(ECOG)ResultsoftheMInTstudy,.,0,1,2,3,4,5,6,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,1,2,3,4,5,6,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,GELALNH98.5studyat5-yearEFSaccordingtoaa-IPIscore,Low-riskpatients,High-riskpatients,R-CHOP,CHOP,R-CHOP,CHOP,Years,Years,P=0.0008,P=0.004,FeugierP,etal.JClinOncol.2005;23:41174126.,0.0,Probability,.,1.0,P=0.02,012345,Post-rituximab,Pre-rituximab,Overallsurvival,Years,Post-rituximab,Pre-rituximab,Overallsurvival,60years(n=170),60years(n=122),BritishColumbiaexperience,SehnLH,etal.JClinOncol2005;23:50275033.,P=0.0003,012345,Years,0.8,0.2,0.6,0.4,0,1.0,0.8,0.2,0.6,0.4,0,.,MInTtrial:Timetotreatmentfailure,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,Timetotreatmentfailure,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,80%R-Chemo,61%Chemo,P15000/l好BM：L40%0期伴淋巴结肿大中危0-期伴脾/肝或二者均肿大中危0-期伴Hb11.0g/d1或血压积33%高危0-期伴血小板100000/l高危,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,治疗指症,愿意治疗自身免疫性血细胞减少（AIHA、ITP、纯红AA）反复发生感染有症状累及脏器功能受损血细胞减少巨块病变持续进展符合临床试验,.,滤泡淋巴瘤,免疫表型：CD20+，CD10，CD23，bcl-2(+)(90%)CD43(-)，CD5(-)，周期素D1(-)细胞遗传学特征性t（14;18)-90%有bcl-2基因过表达常规治疗不能治愈滤泡大细胞淋巴瘤（国际工作分类法）滤泡淋巴瘤（3度）（WHO/REAL）应按DLBCL治疗,.,.,.,.,.,.,.,胃MALT淋巴瘤,表现：胃脘疼痛、消化不良、非特异性上消化道症状内窥镜：溃疡、胃炎、弥漫性胃壁增厚2/3患者当伴随HP感染被成功治疗后，局限的胃MALT淋巴瘤得到CR典型免疫表型：CD5-，CD10-，CD20+，CD23，CD43，周期素D1-，bcl-2滤泡-t(11,18)HP(+)，活检为非诊断性不典型淋巴细胞样浸润HP治疗前，再次活检，以证实或排除胃MALT淋巴瘤,.,胃MALT治疗,共存DLBCL应排除若DLBCL与胃MALT共存治疗同DLBCL分期治疗IE期抗HP治疗Hp(+)IE或RT（30-36Gy）Hp(-)或R治疗,3个月再内镜检查再次分期/HP活检若有症状可提前检查,.,HP(-)淋巴瘤(-)观察HP(-)淋巴瘤(+)无症状再观察3个月3个月内镜或局部RT活检分期有症状RTHP(+)淋巴瘤(-)二线抗生素HP(+)淋巴瘤(+)病情稳定二线抗生素病情进展RT活检排除大细胞淋巴瘤再评价：疾病缓慢反应或无进展继续观察,.,HP(-)淋巴瘤(-)观察HP(-)淋巴瘤(+)局部RT（若既往未治）6个月内镜或选择病例继观活检分期HP(+)淋巴瘤(-)考虑其他抗生素治疗HP(+)淋巴瘤(+)局部RT（若既往未治）考虑其他抗生素,.,免疫化疗（单药或联合）内镜和期有治疗指征或再分期(晚期病变)局部区域RT少见无治疗指征观察,.,治疗指征,临床试验GI出血病变进展危及终末器官功能巨块病变症状病变持续进展患者愿望,.,内窥镜随访,CR观察内镜随访RT后复发参阅滤泡淋巴瘤治疗指征抗生素治疗后复发：系统性：同上局灶性：RT,.,非胃MALT淋巴瘤,并不存在明确的感染相关，抗生素治疗无效（除某些皮肤MALT淋巴瘤疏螺旋体）病变局限RT且可被治愈某些部位肺、皮肤、甲状腺、结肠、乳腺首选外科手术晚期患者治疗方法与滤泡性淋巴瘤（、）组织学为侵袭性：MALT淋巴瘤与大细胞淋巴瘤共存治疗同DLBCL,.,套细胞淋巴瘤,免疫表型：CD5+CD10CD20+CD23-周期素D1(+),CD43+独特染色体易位t(11;14)1/3患者国际工作分类法：弥漫性小、有裂细胞淋巴瘤具有惰性和侵袭性NHL的不良预后特征无惰性自然病程，有侵袭性NHL相似特征传统化疗不能治愈，无病生存、总生存较短某些MCL：CD5-CD23+测周期素D1,.,套细胞淋巴瘤,、或RT（表现为局部）罕见,诱导化疗或免疫化疗RT包括HDT+SCT或RT,CR后复发PR进展,临床试验或二线治疗（RT,CTR）,.,临床试验CR复发或联合治疗PR临床试验*或或某些选择病例进度二线治疗观察*临床试验：HDT+SCT,.,.,弥漫大B细胞淋巴瘤,最常见成人的淋巴肿瘤典型免疫表型：CD20+，CD45+，CD3-鉴