药物动力学在临床药学中的应用PPT课件

.,1,第十五章药物动力学在临床药学中的应用,.,2,本章内容可参考临床药物动力学相关专著,.,3,临床药学,临床药学是研究药物治疗的合理性的有效性的药学学科。开展临床药学的实际意义，就是确保病人用药安全有效、提高医疗水平，使医院药学与临床密切结合，达到合理用药的目的。,.,4,临床药学发展背景,近年来，药学界处于“知识爆炸”的局面，使不少临床医生自叹不及电脑的信息储存与输出能力。据统计，19511976年这25年间，国外正式上市的原料药有3400种之多。仅19611973年就研制了1017种新药。在我国，经常流通于市场的药物制剂大约为2万种。一般说，多数医生只熟悉本科用药。然而，从世界上已上市的原料药来看，仅抗微生物感染的药物就有512种；心血管药有80余种之多，事实上，一种疾病往往需要多种药物联合使用才能奏效，而患者又常常同时患有几种疾病，一个医生只熟悉本科药物是不能适应临床治疗需要的。,.,5,临床药学的发展-以美国为例,临床药学起源于美国，当时由于药物的不良反应及药源性的损害给许多患者带来了痛苦和沉重的负担，20世纪5060年代，美国首先建立了临床药学这一新兴学科。1957年开始实行PharmD（药学博士）专业教育课程。1967年提出“临床药学专业”学员需在临床实习1997年7月l4日美国药学教育委员会决定：2000年6月1日起全面实施PharmD专业教育,.,6,我国临床药学的发展,1987年，国家卫生部批准了12家重点医院作为全国临床药学试点单位；1991年，国家卫生部首次规定了三级医院必须开展临床药学工作，并作为医院考核指标之一；2006年卫生部临床药师在职培训与考核标准(试行)出台，在全国指定了19家医院作为临床药师培训基地并提出了培训模式。2007年卫生部明确指出，将42家医院作为试点，开展药师制的试点工作，临床药师数量原则上三级医院不少于5名，二级医院不少于3名。,.,7,临床药师,临床药学主要以培养临床药师为目的。临床药师以其药学知识与医师一起为患者提供和设计最安全、最合理的用药方案，即帮助医生合理用药。在美国一些大的医疗中心，普遍设有临床药学服务机构，一名或几名医师必须配一名临床药师共同工作，医疗机构若无临床药师的加入就不允许开业。,.,8,临床药学教育,从20世纪80年代初期开始，我国已陆续开展了多种形式的临床药师教育。在学历教育方面，原华西医科大学药学院和大连医学院（现在的大连医科大学）分别试办了5年制本科临床药学专业。尽管有些工作未能延续，但为后来临床药学专业课程设置和临床药师的培养提供了探索性的经验。目前国内已初步建立了学历教育与在职药师继续教育双轨并行的教育及培养模式。,.,9,第一节给药方案设计,其主要内容包括：用药品种、给药途径、给药剂量、给药间隔、疗程及不良反应的防范等。其基本要求使血药浓度保持在治疗窗之内。特别对于治疗指数窄，个体差异大的药物，极易引起中毒，合理的治疗方案尤其重要。有时候需要针对患者制定给药方案，即个体化用药。,.,10,二、临床最佳给药方案,需要个体化给药的药物治疗指数窄（如地高辛），在治疗剂量即表现为非线性药物动力学药物（如苯妥英钠）等。,给药方案个体化：即临床最佳给药方案，是根据患者具体病情设计，达到安全、有效、经济，及产生最佳疗效又不引起不良反应。,并非所有药物都需要给药方案个体化。如青霉素、头孢等药物，安全范围宽。,.,11,三、制定给药方案步骤,将设计的方案应用于病人，观察疗效和反应，进行剂量调整，最终获得最佳给药方案。,根据治疗目的和药物的性质，选择最佳给药途经和剂型。,根据药物治疗指数和半衰期，确定最佳给药间隔（）。,根据有效血药浓度范围，计算最适给药剂量（负荷剂量X0*和维持剂量X0）。,.,12,第二节临床给药方案设计的方法,.,13,一、根据半衰期确定给药方案,药物的半衰期在临床给药方案的设计中具有重要的指导意义。单剂量给药时，通过45个半衰期药物在体内基本消除完。重复给药时，通过45个半衰期可达稳态。所以可根据半衰期来制定给药方案，特别是给药间隔。,.,14,药物半衰期的长短：超快速处置类药物：8h,.,15,.,16,.,17,.,18,给药间隔：t1/2,1.中速处置类药物（48h）给药方案：,首剂量：X0*2X0,.,19,2.快速处置类药物,治疗窗宽：如青霉素(110U/ml）可适当加大给药剂量、延长给药间隔。但必须保证给药间隔末期的血药浓度仍能保持有效血药浓度水平。,治疗窗窄：采用静脉滴注方法(如利多卡因,25ug/ml）。,半衰期短，给药间隔相应缩短。,.,20,3.慢速处置类药物,如按半衰期给药，则血药浓度波动较大。给药间隔小于半衰期、多次分量给药，以减小血药波动。,.,21,总之，该方法中给药间隔根据半衰期长短制定，同时考虑病人的方便和依从性。,.,22,生物半衰期的变动,对于每一种具体药物来说，半衰期不是绝对不变的。下列情况下会变动：剂量效应：剂量增大，引起非线性药物动力学尿液pH：如尿液pH为5.3时，伪麻黄碱t1/2为5h，pH为8时，伪麻黄碱t1/2为13h。个体差异：遗传因素，服药方法（饮水量、食物、机体活动、烟酒嗜好）等年龄：老年人，新生儿药物相互作用：丙磺舒阻碍青霉素从肾小管的分泌生理与疾病因素：妊娠妇女、肝肾功能不好,所以，根据半衰期来设计给药方案，应注意半衰期可能发生变化。,.,23,二、根据平均稳态血药浓度制定给药方案,.,24,根据以下公式：,当给药间隔和给药剂量改变时，只要保持给药速度FX0/的比值不变，则不会改变。但给药后的和会随着X0和的变化而改变。,单室模型,.,25,根据以下公式：,二室模型,例：某药F为0.9，t1/2为1h，V为0.26L/kg。求：1.若患者每6h给药一次，剂量为7.5mg/kg，求平均稳态血药浓度。2.若保持平均稳态血药浓度4.5ug/ml，每6小时给药一次，求给药剂量X0.3.若给药剂量X0为500mg，体重为70kg的患者，要维持平均稳态血药浓度4ug/ml,求给药周期。,.,27,三、根据Cmaxss和Cminss制定给药方案,1、药物治疗指数（TI）,是指无不良反应的最大血药浓度和有效最小浓度之比。通常将MTC定为Cmaxss，MEC定为Cminss。MTC和MEC之间的血药浓度范围也称为治疗窗。,.,28,对于治疗指数较大，血药浓度允许有较大波动的药物，可按稳态最大血药浓度和最小血药浓度等来设计给药方案。,.,29,2、多剂量静脉注射给药方案的设计,所以可根据药物的治疗指数和半衰期计算给药间隔。如果药物的治疗指数为2，则给药间隔不应超过半衰期。所以，对于半衰期短、治疗指数窄的药物，多采用静滴给药。,.,31,求X0：,所以可根据药物的治疗指数和半衰期计算给药间隔。,.,32,3、多剂量血管外给药方案的设计,(p228,10-56式）,(p229,10-59式）,两式相除得：,所以，如已知稳态达峰时间与k，即可求得使血药浓度维持在Cmaxss和Cminss之间所必须的给药时间间隔。,.,34,4、静脉滴注给药方案设计,对于半衰期短、治疗指数窄的药物，常采用静滴给药，较单次静脉注射应用更广。（1）恒速静脉滴注,根据所希望的稳态血药浓度可求出滴注速度k0,一室,二室,.,35,（2）静脉注射与静脉滴注同时进行,首剂量,滴注速度,从而可求出首剂量X0*，滴注速度k0。血药浓度时间关系为：,.,36,（3）先静脉注射后静脉滴注,血药浓度时间关系为：,.,37,（4）间歇性静脉滴注,滴注停止一段时间，停止一段时间，又滴注一段时间。,其中，T为滴注时间，为给药间隔。,四、非线性药物动力学给药方案的设计,具有非线性药物动力学特征的药物当多次给药达到稳态时，给药速率等于药物消除的速度。,给药速率,达稳态时药物消除速度,.,39,静脉滴注给药,.,40,多剂量静脉注射给药,.,41,多剂量血管外给药,.,42,例题一位体重80kg的男性癫痫患者，每日给予苯妥英钠300mg治疗，稳态血药浓度8mg/L,癫痫症状不能控制，当剂量增加到每日350mg，稳态血药浓度20mg/L,此时出现了中枢神经系统副作用。计算：1.计算该患者的Vm和Km。2.如如欲达到稳态浓度15mg/L，应如何调整剂量。,.,43,第三节治疗药物监测与个体化给药,.,44,药物的药理效应与血药浓度的相关性，较之与药物剂量的相关性要好。或者说，血药浓度更能直接反映药物的药理效应。,.,45,一、影响血药浓度的因素,剂型因素生物因素,.,46,二、治疗药物监测（TDM）,是以药物动力学理论为指导，利用现代分析技术和电子计算机，测定患者血液或者其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。是最近二十多年来在治疗医学领域内崛起的一门新的边缘学科。,目的是实现给药方案的个体化，提高疗效，减少不良反应。,将临床用药从传统的经验模式提高到比较科学的水平。,（一）分析技术,常用的分析方法有光谱法：紫外、荧光色谱法：HPLC、HPLC-MS等免疫分析：分析蛋白质类,由于药物在体内的含量甚微，现代分析技术的发展是开展TDM的先决条件。,目前TDM快速测定仪常采用免疫分析法。血药浓度分析技术和临床药理学是TDM的两个重要组成部分。,二、需进行治疗药物监测（TDM的临床指征）临床上并不是所有药物都需要进行检测，一般下列情况需要,治疗指数窄、毒性强的药物如强心甙类：地高辛治疗浓度1-2ng/ml，中毒浓度2.4ng/ml奎尼丁治疗浓度3-6ug/ml、中毒浓度10ug/ml氨基糖苷类个体间血药浓度差异大的药物如三环类抗抑郁药,.,49,在治疗剂量范围内，有非线性药物动力学特征，：如苯妥英钠治疗癫痫，血药浓度范围520ug/ml，2030ug/ml出现眼球震颤3040ug/ml出现运动失调1018ug/ml已有非线性动力学特征生物利用度增加10%，Css增加60%。,肝肾功能损害的病人如氨基糖苷类具有肾毒性，同时主要经肾排泄。长期用药的病人，依从性不好，医疗差错或事故鉴定的依据。治疗作用与毒性反应难以区分普鲁卡因胺治疗心律失常时，过量也会引起心律失常；苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。如：某癫痫患者，连续服用苯妥英钠，仍不能控制癫痫症状，经测定，其血药浓度达到40ug/ml，而其有效浓度范围为520ug/ml，所以，其已经中毒。合并用药，药物间可能发生相互作用。,.,51,治疗药物监测的举例,如：抗心律失常药普鲁卡因胺有效药物浓度为410ug/ml，12ug/ml时毒性作用明显增加，16ug/ml时可能致死。60年代以前采用固定剂量（每天23g，一天34次)，常产生不良反应或中毒。70年代后开展TDM以来，实现给药方案个体化,.,52,.,53,四、治疗药物监测在个体化给药中的作用,1、TDM帮助制定给药方案TDM的核心是个体化给药，即初期的试用给药方案和以后的调整给药方案。2、TDM帮助调整给药剂量通过TDM测定血药浓度，调整剂量。真正做到给药方案个体化。给某一患者制订合理的给药方案时，需要在不同时间抽血样，绘制C-t曲线，获得药动学参数，但这是不可行的。,(1)Rischel一点法多次给药当血药浓度达稳态时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。,（P250，10-59式）,按照调整剂量多次给药后，经过5-6个半衰期，又达到稳态，再测定浓度，再进行调整，如此反复，最后达到较为理想的血药浓度。,.,55,使用Rischel一点法，应注意,1、前提条件是血药浓度与剂量成线性关系2、采血必须是血药浓度达稳态后，通常在下一次给药前采血，即偏谷浓度,(2)重复一点法,给予第一个试验剂量，在消除相的某一个时间点t1取一个血液样本，测定血药浓度C1.给予第二个相同的实验剂量，相隔同样的时间t2,再取一个血样，测定血药浓度C2.,求出患者消除速率常数,求出消除速率常数.,.,57,重复一点法，应注意,1、给药之前药物在体内没有残留2、适用于静脉给药、静脉滴注和血管外给药（但须在消除相取血）。,.,58,第四节患者给药方案调整,肾功能减退患者的给药方案调整肝功能减退患者的给药方案调整,.,59,一、肾病患者对药物处置的影响,1.吸收和生物利用度,慢性尿毒症患者常出现胃肠功能紊乱和胃肠壁水肿等，药物吸收减少，生物利用度降低。肾衰竭患者会出现恶心呕吐等症状，吸收减少。,.,60,2、分布,尿毒症患者常伴发低白蛋白血症，可供结合的血清白蛋白数目减少，游离药物相应增加。肾移植患者，酸性糖蛋白的浓度为肾功能正常者的3倍，碱性药物（如利多卡因）的结合型药物明显增加。慢性尿毒症患者常伴发全身水肿，药物分布受到影响。,.,61,3、代谢,肾脏是仅次于肝脏的代谢器官。尿毒症患者CYP含量减少，活性降低，相反应速度减慢,相反应多属正常。肾功能不全可能代偿性增加肝代谢，如头孢哌酮和阿托品是经肝和肾双消除的药物，可因肾消除减慢而代偿性增加肝代谢。,.,62,4、排泄,肾功能不全时，主要经肾消除的药物消除变慢，半衰期延长，血药浓度增加，药理作用增强，甚至产生毒性反应。,.,63,总体来说，肾功能不全时，药物的半衰期延长。,.,64,肾功能损害程度的评估,肌酐（creatinine）是内源性小分子物质，每日体内产生的肌酐，几乎全部随尿排出。,肾在单位时间内，把若干毫升血浆中的肌酐全部清除出去，称为肌酐清除率（CLcr）。,正常人的肌酐清除率处于某一范围（90-120ml/min），其大小可反应肾功能正常与否，临床上常将其作为评估肾功能损害程度的重要指标。,.,65,可用下列方法求算肌酐清除率,1.试验法直接测定肌酐清除率CLcr。通过收集患者尿液，测定排泄到尿液中的肌酐总量，进行计算。该法费时费力，也不能及时拟定给药方案。,临床上常用血清肌酐浓度（Serumcreatinineconcentration，Scr）、患者年龄、体重和性别来估算肌酐清除率。,对于女性，采用男性肌酐清除率的85%，儿童也有专门计算公式。,肌酐清除率的计算,2.计算法,.,67,肾功能损害程度与肌酐清除率、血清肌酐浓度的关系,.,68,二、肾功能减退患者的给药方案调整,常用的调整方法剂量不变，给药间隔延长。给药间隔不变，剂量降低。同时延长给药间隔和降低剂量。,.,69,1.根据肌酐清除率（CLcr）调整给药方案肾脏疾病调整给药方案需先了解肾脏功能，欲了解肾脏功能需先获得患者肌酐清除率。,.,70,案例,患者，男，60岁，体重70kg，尿毒症，维持血液透析时间2年，近期因并发严重肺部感染，应用常规头孢他啶抗感染，治疗5天后，患者出现精神症状，检测患者血肌酐为320umol/L。推测可能是患者因肾功能衰竭不能排泄常用量的头孢他啶，导致药物蓄积而诱发精神症状。问：肾功能不全患者怎样调整头孢他啶给药方案？,.,71,分析本案例,血清肌酐浓度高，病人肾功能损害,头孢他啶90%经肾排泄,头孢他啶排泄障碍，血药浓度身高，尿毒症患者血脑屏障受损。引起中枢神经系统症状。,.,72,需对头孢他啶剂量进行调整，调整方案,Scr,CLcr,由肌酐清除率调整剂量,.,73,根据血清肌酐浓度估算肌酐清除率,头孢他啶他啶安全范围大，药物本身没有肾毒性，可根据肌酐清除率粗调剂量,本案例中，头孢他啶给药间隔可改为24h一次。,许多药物可以从药物手册或药品说明书查到肌酐清除率调整给药剂量表。如头孢美唑钠常规给药方案为X0=1000mg，给药间隔12h。肾功能损害患者给药方案的调整如下表：,.,76,实际工作中常根据药物手册或药品说明书所提供的根据肌酐清除率调整给药剂量表进行调整。,.,77,2.根据药物清除率（CL）和消除速率常数（k）设计给药方案,.,78,临床治疗时，希望肾功能减退患者和肾功能正常患者的平均稳态血药浓度相同，则,若肾功能减退与F和V无关，则,若给药间隔不变，则,所以，可根据肾功能减退后的k（r）调整给药剂量，即给药剂量降低。,若给药剂量不变，则,所以，可根据肾功能减退后的k（r）调整给药间隔。即给药间隔延长。,若应用清除率计算，如果给药间隔不变，则,所以，可根据肾功能减退后的CL（r）调整给药剂量，即给药剂量降低。,若给药剂量不变，则,所以，可根据肾功能减退后的CL（r）调整给药间隔。即给药间隔延长。,.,81,所以，调整给药方案之前，首先应获得患者的k或者CL.怎么获得k呢？,.,82,Wagner法,肌酐清除率与肾功能减退患者消除速率常数成线性关系，其基本公式为：,其中，k（r)为患者的消除速率常数，a为非肾消除速率常数，b为比例常数，,.,83,分析本案例,万古霉素给药一段时间后，肾功能下降（万古霉素有肾毒性所致）。同时，万古霉素90%以原形经肾排出。,所以，应对其调整剂量,.,84,.,85,方法一：调整剂量,.,86,方法二：调整给药间隔,.,87,3.GiustiHayton法,假设肾功能减退患者的肾清除速率常数与正常人的肾清除速率常数之比等于肾功能减退患者的肌酐清除率和正常人的肌酐清除率之比。,则,.,88,因为,所以,两边除以正常人的消除速率常数k，得,.,89,令,fe为药物以原形从肾排泄分数。,为药物由非肾途径清除的分数。,可由肾功能减退患者的肾排泄分数和肌酐清除率计算，调整剂量。,.,91,方法一：调整剂量,方法二：调整给药间隔,.,92,根据该方法进行剂量调整的前提是知道药物的肾排泄分数fe（查文献）。测定患者的肌酐清除率CLcr(r)。,.,93,具体方法：,该法适用条件：缺乏药物药动学参数。,4、Ritschel一点法,1.给予患者一个试验剂量,2.在消除相取一个血样，测定血药浓度（Cx）度和血清肌酐浓度（Scr）,3.以血清肌酐浓度（Scr）换算出患者肌酐清除率CL（r）,4.以患者肌酐清除率换算出患者消除速率常数K（r）,5.根据患者血药浓（Cx）和消除速率常数K（r）估算Cminss,.,94,即,Scr,CLcr,调整剂量,k（r）,.,95,由于,一点法计算稳态最小血药浓度公式,(P242，式10-20）,根据患者血清肌酐浓度换算出肌酐清除率，再由肌酐清除率求出消除速率常数k,.,96,用下式计算给药剂量,.,97,5、重复一点法,步骤：给予第一个实验剂量，在消除相的某一个时间点t1取一个血液样本，测定血药浓度C1.,求出患者消除速率常数,求出消除速率常数后，再计算稳态最小血药浓度调整剂量,给予第二个相同的实验剂量，相隔同样的时间t2,再取一个血样，测定血药浓度C2.,.,98,三、肾功能减退患者的临床用药原则,熟悉药物的药动学特点，尤其注意药物的肾排泄和肾毒性，避免使用肾毒性药物，如氨基糖苷类。一般肾排泄率低于30%的药物，无需调整给药方案，除非安全范围比较窄。正确判断肾功能损害程度。肾损害时避免使用肾排泄率高的药物，尽量使用以肝代谢为主的药物。必要时监测血药浓度进行个体化给药。,.,99,二、肝功能改变患者的给药方案调整,.,100,1.肝功能改变对药物动力学的影响,肝代谢能力下降：药物代谢酶P450含量和活性降低，肝血流量降低。,血浆蛋白结合率降低：是由血浆蛋白浓度降低引起。,亲水性药物分布容积增大：肝硬化大量腹水时细胞外液量增加,总体上讲，肝具有相当大的代偿能力，肝功能严重损害后，药物代谢受到影响，半衰期延长。,胆汁排泄减慢：胆汁淤积。,.,101,所以，肝功能不全患者的药物剂量进行调整是很有必要的，尤其是主要通过肝脏生物转化的药物。,.,102,2.肝功能改变患者剂量调整,因此目前缺乏合理的肝功能指标来估计肝脏疾病对药物肝清除率的影响，也没有简单的公式来计算。使患者的剂量调整异常困难。,药物主要经肝消除，且导致毒性反应，需尽量避免使用该药物，如利福平、氯霉素。,主要经肾脏消除的药物，肝功能减退时无需调整剂量，如庆大霉素和万古霉素。,应注意以下几点：,.,103,第五节特殊人群的药物动力学,.,104,一、老年人药物动力学,老年人用药品种多，用药时间长，机体对药物处置能力下降。研究表明，老年人药物不良反应多由药动学原因引起，少数属于药效学原因。,.,105,一、老年人药物动力学的变化,（一）吸收胃壁细胞功能减退，胃酸缺乏和胃pH升高。胃排空速率减慢。胃肠运动减慢，吸收面积较少。心输出量减少，造成胃血流量和肝血流量降低（降低4050%）。,总体来讲，老年人体内药物的生物利用度可能降低。,.,106,（二）分布机体组成成分变化：水分较年轻人下降10%左右，脂肪组织增加，肌肉组织减少。所以，亲水性药物（如乙醇）体内分布容积减少，亲脂性药物（如利多卡因）体内分布容积增大。血浆蛋白浓度下降1520%，药物表观分布容积增加，作用增强。如：吗啡对老年人镇痛效果较好。,总体来讲，老年人体液总容量减少，表观分布容积减少，血药浓度升高，应降低剂量。,.,107,（三）代谢肝脏变化：功能性肝细胞数量减少，肝重量减轻，肝微粒体酶活性降低，肝血流量减少。结果：药物代谢缓慢，半衰期延长。据报道，肝脏对药物清除能力，65岁老人较25岁年轻人下降4045%。,因此，老年人应用须经肝代谢的药物（如氯霉素、利福平、普萘洛尔等），应考虑代谢减慢造成的血药浓度偏高，不良反应的发生。,.,108,（四）排泄肾脏变化：肾功能降低，心输出量降低，肾血流量减少。结果：药物消除缓慢，半衰期延长。,.,109,（一）胎儿胎儿各器官处于发育完善阶段吸收：大多数药物可经胎盘转运到胎儿体内。,二、妊娠期药物动力学的变化,胎盘,脐静脉血,肝脏,全身,.,110,分布：体内水分高（亲水性药物表观分布容积大），脂肪含量低。血浆蛋白含量低。血脑屏障功能差。,.,111,代谢：代谢能力低（如缺乏葡萄糖醛酸酶）。代谢产物极性大，很难通过胎盘屏障排泄，故药物易在胎儿体内蓄积，如沙利度胺。,排泄肾排泄功能显著低于成年人，易在体内蓄积。,总之，胎儿对药物的处置能力低。,.,112,（二）母体药物动力学吸收：肠蠕动能力下降（下降3050%），胃排空时间延长，胃酸分泌减少，影响药物的吸收。孕妇常伴恶心、呕吐等,总体来讲，孕妇对药物的吸收变慢，达峰时间延长,.,113,分布：妊娠期血容量增加（增加3550%），体液总含量增加，所以药物分布容积增加，血药浓度下降。妊娠激素将血浆蛋白结合位点占据，都造成药物血浆蛋白结合率降低，药效增强。,.,114,代谢孕激素增加，易引起胆汁淤积，药物胆汁排泄和肝脏代谢减慢。,排泄：由于心搏出量增加，心输出量增加（增加3040%），肾血流量增加，肾排泄加快。,所以，具有肝毒性的药物，孕妇应格外谨慎。,.,115,孕期用药注意原则,1.使用有清楚说明对灵长类动物胚胎无影响药物；3.避免联合用药；4.尽量避免在妊娠早期用药；5.用药前应详细阅读药物说明