首都医科大学北京地坛医院慢性丙型肝炎抗病毒治疗

市卫生系统传染病学科领军人才，兼任国际感染病学会（ISID）执行委员会委员、中华医学会感染病学分会副主任委员、中华医学会热带病与寄生虫病学分会副主任委员、中华实验和临床感染病杂志（电子版）总编辑、中国肝脏病杂志（电子版）总编辑、实用肝脏病杂志总编辑、医学参考报感染病学频道主编、中华传染病杂志副总编辑。从事传染病临床医疗和基础研究工作20余年。目前主要从事传染病，特别是病毒性肝炎的临床医疗工作以及传染病相关的基因克隆化、基因治疗与基因疫苗的研究，发表学术论文及综述800余篇。专业特长是慢性病毒性肝炎的临床抗病毒治疗及病毒性肝炎发病的分子生物学机制基础研究。,慢性丙型肝炎的抗病毒治疗,成军首都医科大学附属北京地坛医院,WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.,HCV感染的流行概况,10%Nodataavailable,(全国病毒性肝炎血清流行病学调查19921995),我国不同省市自治区抗-HCV流行率,AdaptedfromBrownRS.EpidemiologyandNaturalHistoryofHepatitisC.Presentedat:ACGClinicalImplicationsmeeting;April6,2000;Dallas,TX.NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.Hepatology.2002;36(suppl.1):S3.DavisGLetal.GastroenterolClinNorthAm.1994;23:603.KoretzRLetal.AnnInternMed.1993;119:110.TakahashiMetal.AmJGastroenterol.1993;88:240.,丙型肝炎（HCV）的疾病转归,急性丙型肝炎,等待肝移植,慢性丙型肝炎,60%85%,肝硬化,20%50%,肝功能衰竭,20%,肝癌,20%,一、慢性丙型肝炎的标准治疗方案,HCV治疗的发展：总的SVR*,6,13,41,39,54,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干扰素24周1998年1,干扰素48周1998年1,干扰素+RBV1998年1,2,PEG-干扰素2000年3,4,PEG-干扰素+RBV2002年5,6,1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.1998;352:1426-1432.3.ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.4.LindsayKLetal.Hepatology.2001;34:395-403.5.MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.6.HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.,SVR(%),25,*ITT分析,慢性丙型肝炎标准治疗,40kD-聚乙二醇化干扰素-2a（固定剂量，180g/周）12kD-聚乙二醇化干扰素-2b（按体重给药，1.5g/kg/周）两种聚乙二醇化干扰素都要联合利巴韦林,基因1型：PEGIFN-2a，180g/周，利巴韦林8001200mg/天PEGIFN-2b，1.5g/kg/周，利巴韦林10.6mg/kg/天治疗48周基因2/3型：PEGIFN-2a，180g/周，利巴韦林8001200mg/天PEGIFN-2b，1.5g/kg/周，利巴韦林10.6mg/kg/天治疗24周,慢性丙型肝炎推荐方案（NIH）,PEG-IFN-2a+利巴韦林的早期病毒学应答,12周(N=453),n=390(86%),2log10下降或HCVRNA低于检测低限,Yes,No,n=253(65%),SVR,n=137(35%),NoSVR,n=2(3%),SVR,n=61(97%)*,NoSVR,n=63(14%),*SignificanceunknownduetofutilityclauseFriedMWetal.NEJM2002;347:975-982.,二、聚乙二醇化干扰素再治疗普通干扰素治疗失败的慢性丙型肝炎,慢性丙型肝炎治疗无应答的原因,宿主因素种族年龄性别纤维化体重胰岛素抵抗药物滥用合并症,治疗因素依从性差不良反应应用疗效不理想的治疗方案,病毒因素基因型病毒载量,治疗失败原因,干扰素不应答者的治疗策略,三、大剂量诱导法再治疗难治性的慢性丙型肝炎,PEG-IFN-2a180g/周,随访,周,0,48,24,12,36,60,72,随访,270g,+利巴韦林10001200mg/天,PEG-IFN-2a180g/周,+利巴韦林10001200mg/天,随访,360g,+利巴韦林10001200mg/天,PEG-IFN-2a180g/周,大剂量PEG-IFN-2a12周诱导治疗（西班牙研究）研究设计,DiagoM,etal.55thAASLD2004;Abstract522,n=72,随机分组,大剂量PEG-IFN-2a诱导治疗方案提高SVR,DiagoM,etal.55thAASLD2004;Abstract522,46%,35%,21%,38%,30%,18%,EVR*,SVR*,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,病毒学应答(%),PEG-IFN-2a180g/周+COPEGUS(n=28),PEG-IFN-2a270g/周+COPEGUS(n=20),PEG-IFN-2a360g/周+COPEGUS(n=24),*EVR:HCVRNA50IU/mLatweek12*SVR:HCVRNA50IU/mL24weekspost-treatment,REPEAT研究设计950例患者按2:1:1:2随机分组,研究计划在12周进行中期分析,PEG-IFN-2a180g,随访,周,0,48,24,96,12,36,60,72,84,随访,360g,+RBV1000/1200mg/day,PEG-IFN-2a180g,+RBV1000/1200mg/day,随访,360g,+RBV1000/1200mg/day,PEG-IFN-2a180g,PEG-IFN-2a180g,随访,+RBV1000/1200mg/day,A,B,C,D,180g,180g,大剂量PEG-IFN-2a诱导治疗显著提高EVR,PEG-IFN-2a180g/周+RBV(n=469),PEG-IFN-2a360g/周+RBV(n=473),病毒学应答(%),HCVRNA,降低2-log10,45%,62%,p0.0001,0,10,20,30,40,50,60,70,25%,42%,600IU/mL,p0.0001,MarcellinP,etal.41stEASL2006;Abstract11,105IU/mL)年龄2075岁代偿性肝病,随机分组及治疗过程,N=113基因1b型，高病毒载量,48周标准疗程组N=56,个体化疗程组N=57,中止治疗N=11,24周HCVRNA仍阳性N=13,N=32完成治疗及随访,N=36完成治疗及随访,中止治疗N=9,24周HCVRNA仍阳性N=12,1:1随机入组,AmJGastroenterol2009;104:7075,PEGIFN-2b1.5g/kg/周利巴韦林:体重80kg,1000mg,RGT疗程的SVR显著高于标准疗程,AmJGastroenterol2009;104:7075,PEGIFN-2b治疗基因1型高载量:小结,基因1型丙肝的标准疗程为48周，SVR40%50%根据HCVRNA阴性时间制定应答指导的个体化疗程（RGT），使RNA阴性时间持续44周，显著提高第1624周转阴患者的SVR,五、小剂量聚乙二醇化干扰素与慢性丙型肝炎维持治疗,PEGIFN治疗普通干扰素失败的慢性丙型肝炎,聚乙二醇化干扰素-2aHALT-C（先标准剂量，再失败者小剂量维持）聚乙二醇化干扰素-2bEPIC3（先标准剂量，再失败者小剂量维持）COPILOT（小剂量维持）,慢性丙型肝炎肝硬化维持治疗研究,COPILOT:生存曲线,PEGIFN,秋水仙碱,0,50,100,024487296120,AfdhalN.etal.Hepatology.2004;40:239A.AbstractNo.171.,P=0.003,周,生存率,六、慢性丙型肝炎抗病毒治疗的药物基因组学,-组学技术,应答者,发生不良事件者,不应答者,基于-组学技术，选择合适的患者，给予不同的治疗策略,药物基因组学带来的希望,病毒学TruGene-HIV1,CervistaHPV16/18,乳腺癌预后Mammoprint*,Oncotype-Dx,格列卫BCR-Abl*,赫赛汀HER-2/neu*,伊立替康UGT1A1*,药物代谢AmplichipCYP2D6/2C19*,免疫抑制Allomap,华法林CYP299*6:991-1000.,研发中的口服小分子抗病毒药物,药物名称分类临床前I期II期III期,MK-0608（Merck）,R7128（Pharmasset&Roche）,NIM811（Novartis）,ITMN-191（InterMune&Roche）,MK-7009（Merck）,BI12202（Boehringer）,R1626（Roche）终止研究,DEBIO-025（Debiopharm）,Celgosivir（Migenix）,Telaprevir（VertexPharmaceuticals）,Boceprevir（Schering-Plough）,TMC435350（Tibotec&Medivir）,Nucleosidepolymeraseinhibitor,Nucleosidepolymeraseinhibitor,Cyclophilininhibitor,Proteaseinhibitor,Proteaseinhibitor,Proteaseinhibitor,Nucleosidepolymeraseinhibitor,Cyclophilininhibitor,a-glucosidaseinhibitor,Proteaseinhibitor,Proteaseinhibitor,Proteaseinhibitor,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,BOC和TVR期临床研究：初治患者人群概况,SPRINT-1:PEGIFN-2b/RBV+Boceprevir治疗初治基因1型丙型肝炎,KwoP,etal.AASLD2008.AbstractLB16.,*SVR12for48-wkarmsandSVR24for28-wkarms.,P=PegIntron,R=Ribavirin,B=Boceprevir,36%,18%,ADVANCE：TVR治疗初治患者的期临床研究,RESPOND2：BOC治疗经治患者的期临床研究,REALIZE：TVR治疗经治患者的期临床研究,病毒学应答（%）,MK7009：4周(RVR)和12周(cEVR)的HCVRNA应答,PEGIFN+RBV：未来的平台PEGIFN+RBV+？+？,酶抑制剂BoceprevirTelaprevir,免疫调节剂,利巴韦林或类似物,+,+,丙型肝炎治疗未来发展方向,Boceprevir-先灵葆雅公司Telaprevir-Vertex公司（强生公