序 贯 试 验 设 计

序贯试验设计,序贯试验要求一个一个或一对一对地进行实验，一旦得到结果，即可立即停止，因此，序贯试验是“边走边看”的一种实验方法。,第一节概述,一.特点1.采取“边做边分析”的办法，逐个试验，逐个分析，可下结论，即可停止。尤其适合于临床科研。这是因为病人陆续就医，序贯试验的方法与病人就诊的特点相似。特别是试验某种治疗非常见病的药物时，一个病人接受试验后，再试验下一个对象会间隔较长的时间，序贯试验的每试验一个对象就及时进行分析的特点恰好符合这类试验的要求，并由于一旦可得到结论时立即停止试验，如果药物无效，就可及时地避免以后的病人接受无效的药物；药物有效，也可尽快地使更多的病人接受有效的药物。2.可预先规定阳性结论所允许的假阳性率（）和阴性结论所允许的假阴性率（），一般、定为0.05或0.01。这与临床病例总结不同，序贯试验是建立在严格的数理统计原则上得到的结论。在试验中，由于受试对象是病人，试验者不希望把无效的药物当成有效而贻误病人，此时可将假阳性率的标准定得高一点，可定在0.01。在药物筛选中，试验者不希望把有效的药物当成无效而漏掉，因此可把假阴性率的标准定得低一点，此时可定在0.10。,二.序贯试验的优点这种试验的特点是既可避免盲目加大各组的试验样本数而造成浪费，又不致于因试验样本个数太少而得不到结论-节约样本，能用较少的样本得出结论，比一般试验方法节约样本30-50%。,三.适用范围1.临床试验，主要用于急性病或易显效的病症的疗效的研究；非常见病的疗效研究。如：心绞痛、大叶性肺炎、疼痛症等。2.急性大动物试验。3.来源困难或贵重药品的效应和毒性（半数致死量）的研究。,四.缺点1.不适用于一般的药物筛选。一般的药物筛选，试验必须大规模地进行，逐一地进行药物试验往往不切实际。2.不能用于慢性病的疗效研究。慢性病由于疗程长，不能很快获得药物是否有效的结论，使研究时间过长。3.不适用于急性烈性传染病（如霍乱）与传播很快的非烈性传染病的研究。因序贯试验是逐个试验，逐个分析，不利于对传染病疫情的控制。4.回答问题单一。5.不适用于多中心的联合试验。,五.类型1.根据事先是否确定最大样本数开放型：事先不确定最大样本数闭锁型：事先确定最大样本数各有利弊：在比较A、B有无差异时，开放型比闭锁型较早得到结论。故在比较A、B时，当预试提示A、B的差异较大或较小时，应选用开放型。闭锁型可保证不超过一定的试验样本数就可得到结论。,2.单向和双向双向：如试验某一新药，一般用与新药性质相同、作用类似的老药作对照，希望通过试验后能对以下三种结果作出选择：（1）新药老药；（2）新药对照药；触及L界，试药1.8，有效，升一格。5号狗冠脉流量增加3.61.8，有效，升一格。6号狗冠脉流量增加4.21.8，有效，升一格。在心肌缺血实验，6只狗已触及U界，接受试药有效的结论，表明该药可显著增加心肌缺血狗冠脉血流量（P0.05）。,第三节开放型单向量反应序贯试验,要求以反应值的具体的量进行分析。例：木通、车前草利尿作用的序贯试验试验方法：分别试验木通、车前草的利尿作用。以自身前后对照方法进行实验。受试者服药前先进行3天的对照实验，求出排尿率：排尿率=（24小时尿量/24小时饮水量）*100%以服药前3天的平均排尿率作为服药前排尿率。再进行实验，给药后求出服药后的排尿率，以服药前后的排尿率变化的量进行比较。,一.试验指标服药前排尿率和服药后排尿率比较二.制定试验标准服药前后排尿率差值D=服药后-服药前1.规定指标界限根据专业知识，服药后能较服药前（对照试验期）平均排尿率增加量D18.6%为有效。2.排尿率差值的标准差的估计估计方法是在先作3天对照试验，求出对照期平均排尿率的标准差0，再近似地估计服药前后排尿率差值的标准差=21/2*0设：0=10.25%,=1.414*10.25%=14.5%3.确定合格水平与不合格水平合格水平：服药后比服药前排尿率增加量D/18.6%/14.5=1.28，即试药能使排尿率增加1.28倍标准差平均1.28为合格水平。不合格水平：为不合格水平。4.假阳性率和假阴性率由于为传统利尿药，进一步实验的目的是找到确切有效的药物，故0.01三.确定试验类型因是以服药前为对照期进行比较，故要求服药后比服药前增加为有效，否则为无效。因此为单向实验。评价指标为排尿率，故为量反应。事先不确定最大样本，故为开放型。四.求出直线方程a=3.59b=0.64，=14.5%U:Y=a+bn=52.1+9.3nL:Y=-a+bn=-52.1+9.3n五.作图与分析,第四节开放型双向质反应序贯试验,在比较两药的疗效时，可能出现以下三种结果:(1)A优于B(2)B优于A(3)A=B。即不仅要检验A优于B，A和B无差别；还要检验B优于A。这就是要对三种结论作出选择的双向序贯试验。为了要保证试验的可靠性，与单向序贯试验一样，要限制下错误结论的概率即假阳性率和假阴性率。如果以(1)A优于B或(2)B优于A为阳性结论，则这个假阳性结论就包括了(1)和(2)，如果把假阳性(1)的概率限定为，假阳性(2)的概率也限定为，则总的假阳性率为2。而假阴性率只有一个，限定为。开放型双向序贯实验多用异体配对实验或交叉实验方式。,例：比较新旧两个复方对风湿性关节炎的镇痛效果一.实验方式和判断方法采用交叉实验方法，部分病人先新方再旧方，另一部分病人先旧方再新方。根据服药前后疼痛的积分由病人判断:新旧，记为SF；旧新，记为FS；新旧，不计入。二.制定试验标准1.1新药优于旧药和0旧药优于新药的比率（接受水平）双向试验有两个接受水平，1和01SF/(SF+FS)0FS/(SF+FS)一般规定1060%-80%,本例为80%2.拒绝水平新药旧药，1050%3.假阳性率和假阴性率20.05三.求边界系数a1=5.25a2=4.29b=0.322四.确立直线方程U:Y=a1+bn=5.25+0.322nL:Y=-a1-bn=-5.25-0.322nM:Y=-a2+bn=-4.29+0.322nM:Y=a2-bn=4.29-0.322n五.试验与分析,第五节开放型双向量反应序贯试验,例：比较A、B两个中药复方的降压效应一.试验方法和指标采用交叉设计，同一病人先服A，再服B；另一部分病人先B后A。以两药血压下降值的差值进行比较。结果有：BPABPB,BPAB；15，为AB,记为SF；AB的比率1=SF/(SF+FS)AB的比率0FS/(SF+FS)在方向不定的双向试验，使用的病例数少，接受水平可定高一些。1=0=0.95拒绝水平：1=0=0.53.确定、：双向试验有两个假阳性2，假阴性为一般20.054.求出边界系数并确立方程5.试验与分析,二.量反应闭锁型序贯试验,例：654-2抑制内毒素血症血组织蛋白酶升高的序贯试验1.试验方法和判断采用异体配对设计，两只兔配对，随机分为A和B组，操作如下：A(654-2组):d1注射内毒素，再注654-2d2B(NS组):d1注射内毒素，再注NSd2dA=d2A-d1AdB=d2B-d1B2.制定试验标准(1)指标界限：两组差值DdBdA0.6为654-2优于盐水，-0.6为盐水优于654-2。D=0为两组无差异。(2)估计标准差先测定注内毒素前各兔组织蛋白酶，计算标准差00.3。再计算各组给药前后差值的标准差1.414*0.3=0.424现以两组前后的差值的差值D进行比较，故前后差值的差值的标准差D1.414*0.424=0.6(3)合格水平：=D/D=0.6/0.6=1即654-2的差值比NS的差值下降1倍标准差，则654-2优于NS；