医学统计学-生存分析

医学统计学（11）,Meta分析,第二部分,生存分析,第一部分,生存分析,第一部分,在医学研究中，常常用追踪的方式来研究事物发展的规律。如：了解某药物的疗效，了解手术的存活时间，了解某医疗仪器设备使用寿命等等。,生存资料的特点,(1)包含有结局和时间两个方面的信息。(2)结局资料一般为二分类资料，即结局是两对立相互排斥的事件，如生存与死亡、有效与无效等。(3)生存资料一般需经过前瞻性随访观察才能获得，随访往往从某统一的时点开始，到某规定的时点结束，所以生存资料有时也称为随访资料。(4)由于失访等原因使一些研究对象的生存时间难判断，导致部分生存时间数据不完整。,生存资料的数据类型,按观察对象生存时间的完整性可分为两种类型。(1)完全数据：指观察起点到发生结局事件的时间明确、完整的资料，即具有明确完整生存时间的数据。(2)截尾数据：指由于其他因素(非研究因素)导致观察对象的生存时间难以明确判断，这种生存时间数据称为截尾数据。也称为截尾值、删失值或终检值。不论截尾数据的产生原因为何，截尾生存时间的计算均为观察起点至截尾点所经历的时间，而且一般情况下其准确的生存时间要长于截尾时间，常在此类数据的右上角标记“+”。,生存分析基本概念,起始事件是反映生存时间起始特征的事件，如疾病确诊、某种疾病治疗开始、接触毒物等。在生存分析随防研究过程中，一部分研究对象可观察到死亡，可以得到准确的生存时间，它提供的信息是完全；这种事件称为失效事件，也称之为死亡事件、终点事件。,生存时间（survivaltime)是指任何两个有联系事件之间的时间间隔，常用t表示。狭义的生存时间指患某疾病的病人从发病到死亡所经历的时间跨度，广义的生存时间定义为从某种起始事件到终点事件所经历的时间跨度。,如：急性白血病病人从治疗开始到复发为止之间的缓解期，冠心病病人两次发作之间的时间间隔，戒烟开始到重新吸烟之间的时间间隔，接触危险因素到发病的时间间隔等。生存分析中最基本的问题就是计算生存时间，要明确规定事件的起点、终点及时间的测度单位，否则就无法分析比较。,中位生存时间是指寿命中位数，表示有且只有50%的观察对象还可以活这么长时间。由于截尾数据的存在，中位生存期的计算不同于普通的中位数，它可以利用生存函数公式或生存曲线图，令生存率为50%时，推算出生存时间。,生存函数生存概率又称为生存率或生存函数，它表示一个病人的生存时间长于时间t的概率，用S(t)表示。以时间t为横坐标，S(t)为纵坐标所作的曲线称为生存率曲线,它是一条下降的曲线，下降的坡度越陡，表示生存率越低或生存时间越短，其斜率表示死亡速率。,死亡函数表示死亡速率的大小。如以t为横坐，f(t)为纵坐标作出的曲线称为密度曲线，由曲线上可看出不同时间的死亡速率及死亡高峰时间。纵坐标越大，其死亡速率越高，如曲线呈现单调下降，则死亡速率越来越小，如呈现峰值，则为死亡高峰。,生存分析的主要内容：1.描述生存过程（估计生存函数）2.比较生存过程（比较生存函数）3.影响生存时间的因素分析,SPSS中的菜单位置,生存率的估计方法有参数法和非参数法。常用非参数法，非参数法主要有二个，即乘积极限法与寿命表法。乘积极限法，又称Kaplan-Meier法，主要用于观察例数较少（n1,危险因素X4为缓解出院后的巩固治疗（0=无，1=有），RR1,保护因素,第四步：结果解读（2）,结果解读：生存函数，具体到个案的生存函数估计值。,PH（比例风险）假定判断,满足前提条件才可以进行Cox回归是否满足前提条件，看以因素为分类依据的生存曲线是否不交叉，若有交叉则表示不满足前提条件,第五步：PH假定判断（1）,第五步：PH假定判断（2）,第六步：结果解读（1）,第六步：结果解读（2）,同理将X3改为X4,重复相同的步骤,第五步：PH（比例风险）假定判断（1）,第五步：PH假定判断（2）,第六步：结果解读（3）,第六步：结果解读（4）,Meta分析,第二部分,研究时有无设计干预因素？,实验性研究,观察性研究,是否随机,有无对照组,分析性研究,描述性研究,时间方向,队列研究,非随机对照试验,随机对照试验,病例对照研究,横断面研究,有,无,有,无,否,是,暴露结局,结局暴露,Meta分析,系统综述和meta分析的基本概念系统综述的基本步骤介绍Meta分析,软件操作-RevMan,对某一具体的临床问题，系统、全面地收集所有已发表或未发表的相关的临床研究文章，用统一、科学的评价标准筛选出合格的研究质量评价，应用统计学方法定量综合/描述性方法进行定性综合，得出可靠的结论，并随着新的临床研究结果的出现及时作出更新。,系统综述,Meta分析,Ameta-analysisisatwo-stageprocess.提取单个研究的数据，并估计其进行点估计和可信区间;决定是否合适将结果汇总，若是，计算其汇总值。Meta分析不仅是简单将单个研究的数据累加,90,系统综述的特征:最佳证据,规范的临床问题全面、完整的资料对原始研究的质量评价，纳入合格的研究统计学综合(meta分析)/描述性综合(偏倚)进行敏感性分析和亚组分析规范的评价报告(明确的方法学可允许重复)随着新的研究结果出现进行及时更新。,综述,Meta分析,SR,From:CriticalAppraisalSkillsProgramme(CASP),Oxford.,Asystematicreviewmayhaveastatisticalcombinationofstudies(ameta-analysis)butitdoesnothaveto.,92,传统综述和SR比较,研究问题：涉及范围泛常集中于某一问题文献来源：不全面明确，常为多渠道检索方法：常未说明有明确检索策略文献选择：有潜在偏倚有明确入选/排除标准文献评价：方法不统一有严格评价方法结果合成：定性定量/定性结论推断：有时遵循研究依据大多遵循研究依据结果更新：不定期更新依据新试验定期更新,传统综述SR,93,为什么进行系统评价/meta分析,信息太多、医生太忙、时间太少减少偏倚和随机误差提高统计效度探索研究结果的不一致性临床决策依据为以后的知识更新提供一个系统简易的方法为临床实践提供一个好的证据临床医生需要获得明确的信息,系统综述的类型,94,定量SR/定性SR干预研究SR诊断试验准确性SR频率meta分析生存资料meta分析Networkmeta分析。,近年来全球Meta分析文章的数量变化趋势,近年来中国作者Meta分析文章的数量变化趋势,发表Meta分析论文最多的十大期刊,最青睐中国meta分析论文的十大杂志,Meta分析,系统综述和meta分析的基本概念系统综述的基本步骤介绍Meta分析,软件操作-RevMan,SR步骤（2008CochraneSR手册）,建立一个规范化的问题制定纳入研究的标准检索研究筛选研究和收集数据研究质量的严格评阅分析数据并在可能的情况下进行meta-分析解决报告的偏倚陈述结果并制作结果摘要表格解释结果，得出结论,100,PICO_S始终贯穿SR,SR1：建立一个规范化问题,PICO的含义临床问题vs基础问题PICO的概念延伸,PICO_S始终贯穿SR,PopulationInterventionComparatorOutcomesStudydesign,提出临床问题PICO原则,Ppopulation/patients人群/病人群关心的是哪一类病人群或对象Iintervention/exposure干预/暴露我们所感兴趣的治疗策略，诊断试验或暴露是什么？如一种药物、食物，外科手术方式，诊断试验或暴露于一种化学？,提出临床问题PICO原则,Ccomparisonorcontrol比较物或对照我们感兴趣的干预措施相比较的对照物、处理策略、试验或暴露是什么？Ooutcome结果病人经干预处理后得到的结果是什么？,SR2：纳入标准和排除标准,研究对象（Participants）干预措施（Interventions）结果（Outcome）:PrimaryOutcome研究类型（根据研究问题选择，干预研究：随机对照研究RCT）,SR3：检索研究,制定检索词、检索策略：PICO全面检索资料：Pubmed、Cochrane、EBMbase、OVID、Google、国内全文数据库、报告、会议、摘要等所有可用资源文献管理软件：NoteExpress、EndNote,SR4：筛选研究和提取信息,评价研究合格性，两位以上的研究着独立提取数据；区分study与report；数据收集表的设计要符合研究目标，正式应用前需要试用；报道的数据可能格式不同，需要转换成适合meta分析的格式。,SR5：文献评阅,要用批评的眼光看结果,CochraneHandbook标准,随机分配方法隐蔽分组盲法结果数据的完整性选择性报告研究其他偏倚来源,SR6：数据分析,两分变量(e.g.死/活)2X2tablesRR(log),OR(log),RD(sensitivetobaselinedifferences)连续变量(e.g.胆固醇水平)MeandifferencesStandardizedmeandifferences(ifdifferentscales)Meandifferenceforeachstudydividedbythewithinsudyvariance(SD)forthatscaleResponseratios相关系数,数据分析二分类变量,从各研究中提取出四格表将数据输入RevMan软件对OR、RR值进行Meta分析（特殊情况下对RD进行Meta分析）使用NNT时，需要同时提供对照组的风险范围（rangeofbaselinerisks）,森林图的意义,数据分析连续性变量,从各研究中提取出各组的研究例数、平均值和标准差；正态分布数据进行Meta分析是安全的，偏态分布数据需特殊处理；若各研究使用统一的单位或量表，则对平均值差进行Meta分析；若各研究的单位或量表不同，则对标准平均值差进行Meta分析。,数据分析异质性分析（一）,异质性：各研究结果之间的差异，包括：多样性（Diversity）:各研究之间真实的差异，如因研究对象，干预措施、剂量等不同引起的差异；偏倚（Bias）：如因研究设计、质量控制等引起的差异。,数据分析异质性分析（二）,异质性检验统计检验:2检验，Q值越大，异质性越大量化异质性：I2值，I2值越大，异质性越大,Q-d.f,Q,I2=,异质性较大,数据分析异质性分析（三）,异质性较大时检查提取的数据:更换统计方法：异质性不明显时：考虑固定效应模型（fixedeffectmodel）异质性明显时：考虑不做Meta分析，或随机效应模型（random-effectmodel）寻找异质性原因：亚组分析、meta回归等,数据分析异质性分析（四）,固定效应模型假定所有研究的治疗效果均相同；各研究间的不同结果仅由随机误差引起。随机效应模型各研究之间的治疗效果均不同；各研究之间的治疗效果服从一定的分布（一般为正态分布）。,SR7：报告的偏倚,漏斗图Funnelplot,SR8:陈述结果,森林图结果总结表SR目的是为卫生决策服务，所以同时要用科普语言,SR9：解释结果，得出结论,1.考虑研究的局限性：如发表偏倚2.考虑证据强度效应大小，变异比较其它综述3.考虑可应用性外延性：结果还适合于哪些患者治疗描述：若应用这个治疗，需详细描述4.考虑benefit/harm5.考虑经济学评价可支付性相对于其它治疗6.考虑进一步研究是否需要进一步研究来明确答案,得出结论,综述的结果对临床实践的影响综述的结果对进一步研究的影响,Meta分析,系统综述和meta分析的基本概念系统综述的基本步骤介绍Meta分析,软件操作-RevMan,Meta分析软件：,RevMan操作简易系统综述和meta分析Stata功能强大发表偏倚定量及图片编辑Comprehensivemetaanalysis个性化绘图Meta-dicsRSASSPSS,Meta分析涉及的几个统计处理,统计处理流程：a异质性检验（齐性检验）。b统计合并效应量并进行统计推断。c采用“倒漏斗图”了解潜在的发表偏倚。,异质性检验（齐性检验）,Meta分析效应合并时的变异分解：1）研究内变异：各个研究的样本量不同，抽样误差不同；2）研究间变异：各个研究在设计、对象、偏倚控制等方面存在差异。异质性检验基本思想：假如研究资料间的真实效应量一致，那么实际效应量间的差异可认为是由误差引起的。,异质性检验（齐性检验）,识别异质性：观察几个独立研究的差异情况，是否合并？Q检验p值0.1表示有异质性,合并效应,RevMen软件计算结果：,总体效应检验，p0.05有意义,计量资料：均数之差氟对女童II掌骨皮质厚度的影响,标准化均数之差:di=(1i-2i)/Sci,i=1,2,3,k权重系数:wi=n1i+n2i,合并效应,合并效应,亚组分析SubgroupAnalysis,根据性别、年龄、种族等进行分组分析,发表偏倚PublicationBias,发表偏倚是指“统计学上有意义”的阳性研究结果较“统计学上没有意义”的阴性研究结果或无效的(null)的研究结果更容易被发表。发表偏倚对meta分析结果的真实性和可靠性有很大的影响，特别是当入选meta分析的研究主要是以小样本研究为主时，发表偏倚常使meta分析的效应合并值被高估，甚至使结论逆转，产生误导，即本来没有统计学意义的meta分析结果变为有统计学意义的结果。,发表偏倚PublicationBias,发表偏倚PublicationBias,绘制漏斗图分析P|t|95%Conf.Interval-+-slope|.4270146.2866941.490.197-.30995581.163985bias|.0547229.9479820.060.956-2.3821432.491589,Meta分析,系统综述和meta分析的基本概念系统综述的基本步骤介绍Meta分析,软件操作-RevMan,RevMan软件是Cochrane国际协作网制作和保存Cochrane系统评价的一个程序，由北欧Cochrane中心制作和更新，是Cochrane系统评价的一体化、标准化软件。该软件的主要特点：可制作和保存Cochrane系统评价的计划书和全文；可对录入的数据进行Meta分析并将森林图