肺癌新分类与分子靶点

肺癌组织学新分类与鉴别诊断,郑州大学第二附属医院肿瘤科张中冕,既往肺癌的组织学分类,小细胞肺癌(SCLC)燕麦细胞型复合型非小细胞肺癌(NSCLC)鳞癌腺癌大细胞癌腺鳞癌肉瘤样癌其他,腺癌,是一种具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤，表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实性伴有粘液的生长方式，或者上述表现混合存在是目前肺癌发病率最高的类型约占40-50,鳞状细胞癌,是一种起源于支气管上皮的变型角化和/或细胞间桥的恶性上皮肿瘤。这些特征随分化程度的不同而变化，在分化良好的肿瘤中明显，而在分化较差的肿瘤中不显著占肺癌的比例为20-30绝大多数由吸烟引起,IASLC/ATS/ERS肺腺癌的分类（2011年）,浸润前病变非典型腺瘤性增生原位腺癌（3cm原来的BAC）非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性微浸润性腺癌（3cm贴壁状为主的肿瘤，浸润灶5mm）非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性,浸润性腺癌,肺腺癌，以鳞屑样生长方式为主（之前的非粘液性BAC)肺腺癌，以腺泡样生长方式为主肺腺癌，以乳头状生长方式为主肺腺癌，以微乳头状生长方式为主肺腺癌，以实性生长方式为主（透明细胞腺癌、印戒细胞癌）变异型浸润性黏液型腺癌（之前的黏液型BAC）胶样型腺癌（包括黏液性囊腺癌）胎儿型腺癌肠型腺癌,精炼诊断NSCLC-NOS,肺癌小标本：鉴别诊断以减少NSCLCNOS,小标本活检及细胞学分类,TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.,手术切除标本中肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类,肺腺癌,浸润前病变,浸润性腺癌,微浸润腺癌（3cm，以鳞屑样生长方式为主且浸润5mm）,浸润性腺癌变异型,非典型腺瘤样增生原位腺癌（3cm，之前的BAC）非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型,以鳞屑样生长方式为主（浸润5mm，之前的非粘液型BAC）以腺泡样生长方式为主以乳头状生长方式为主以微乳头状生长方式为主以实性生长方式为主伴粘蛋白产生,浸润性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC）胶样型腺癌胎儿型腺癌（低级别、高级别）肠型腺癌,非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型,TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.,鳞屑样生长方式,肺腺癌，以鳞屑样生长方式为主,肺腺癌，乳头样、微乳头样生长方式,MUC1,肺腺癌，腺泡样生长方式,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.,实性腺癌伴粘液,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.,肺腺癌病理诊断,标本取材的分类：手术切除标本、小活检及细胞学。（约70%的肺癌是以小活检和细胞学为诊断依据的）诊断注意事项：不应在小活检或细胞学标本中作出AIS、MIA或大细胞癌的诊断。(此类诊断须在对肿瘤进行全面取材基础上得出)。,肺腺癌新分类的描述,例如：肺腺癌，以实性生长方式为主10%呈腺泡样生长方式5%呈乳头状样生长方式肿瘤成分只要达到5%就应在诊断中描述。之前WHO分类中，仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式）所占比例达到10%时才被视为一种构成成分，,非小细胞肺癌的分子靶点,肿瘤细胞分子特征对临床获益有重要作用目前大量新的疗法在进行临床开发EML-ALKMetPI3K,1.Sharma,etal.NatRevCancer2010,非小细胞肺癌细胞株突变,PDGFR,PIK3CA,ALK,MET,ROS,EGFR,ERBB2,BRAF,MEK1,KRAS,美国肺癌突变联盟,Krisetal,KrisMG,etal.ASCO2011.AbstractCRA7506.,NSCLC单一突变驱动基因的发生率（美国肺癌突变联盟）,Mutationfoundin54%(280/516)oftumorscompletelytested(CI:50%to59%),Nomutationdetected,KRAS22%,EGFR17%,EML4-ALK7%,Doublemutants3%,BRAF2%,PIK3CA,HER2,MEK1,NRAS,AKT1,METAMP,97%突变基因相互排斥（美国肺癌突变联盟）,KrisMG,etal.ASCO2011.AbstractCRA7506.,T854A,E884K,L747S,D761Y,敏感性突变,Sharma,etal.NatRevCancer2007,表皮生长因子受体的突变,抗药性突变,EML4-ALK在NSCLC的基因融合,37%的非小细胞肺癌患者有EML4-ALK的基因融合1检测可用主要见于腺癌(与表皮生长因子突变相互排斥)2I/II期试验在crizotinib,口服c-MET和ALK抑制剂选择性病人：DCR=70%3个性化治疗非小细胞肺癌的远期潜力,1.Koivunen,etal.ClinCancerRes20082.Shaw,etal.ASCO2009;3.Bang,etal.ASCO2010,NSCLC基因突变人种之间的差异,EGFR突变44.39K-ras突变7.125ALK-EML416.15,中国人（%）高加索人（%）,肺腺癌新的融合基因KIF5B-RET,33岁，非吸烟，EGFR18:2443-51,LKB1突变19p13.35%23%DDR2突变1q23.34%1%Her2过表达17q11.2-q12,17q213%-5%5%-9%PI3KCA突变3q26.33%3%BRAF突变7p342%1-3%EGFR突变7p125%10%-15%AKT1突变14q32.321%非常罕见MET突变7q31.11%2%Her2突变17q11.2-q12,17q211%2%EML4-ALK突变2p21，2p231%2-7%,肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（二）,ClinCancerRes,2012;18:2443-51,基因异常基因定位鳞癌腺癌,CancerDiscovery.2011,肺鳞癌其他的可能靶点,FGFR1(纤维母细胞生长因子