RAS-Raf-Mapk信号通路

FGFR的下游信号通路：RASRafMapk信号通路,目录,RASRafMapk信号通路的组成,1,此信号通路的信号传导过程,2,RASRafMapk信号通路与肿瘤的关系,3,1、RASRafMapk信号通路的组成,1、Grb2(接头蛋白)信号转导通路中不同信号转导分子的接头，连接上游信号转导分子和下游信号转导分了，通过蛋白质相互作用结构域介导蛋白质的相互作用。2、Sos(鸟苷酸交换因子)SOS是低分子量G蛋白的正调节因子，含有可以被Grb2的SH3识别和结合的模体结构。在Ras通路中SOS结合到Grb2后被活化，作用于低分子量G蛋白开关Ras，促进Ras蛋白释放GDP结合GTP。,3、Ras(GTP结合蛋白)RAS蛋白是一种小的GTP结合蛋白，具有GTP酶结构域，结合GTP为失活状态，结合GTP为活化态，所以RAS蛋白具有分子开关的作用。4、Mapk系统包括MAPKKK/Raf、MAPKK、MAPK/ERKRas与Raf结合并激活RafRaf结合并磷酸化MAPKK的Ser/Thr使之激活MAPKK磷酸化MAPK的Ser/Thr使之激活。,2、RASRafMapk信号通路,3、RASRafMapk信号通路与肿瘤的关系,1、作用：肿瘤中ERKs调节着细胞的增殖、分化和存活，是多种生长因子（EGF、NGF、PDGF等）的下游蛋白，ERK和其信号途径在肿瘤侵袭和转移过程中起中介和放大信号的作用，一方面接受大量来自生长因子、丝裂原、环境刺激等的信号，另一方面通过ERK信号级联反应作用于核转录因子如AP-1、NF-B等，调控基因表达。在许多人类的癌症（如口腔癌、黑色素瘤、乳腺癌等）中都可发现ERK的过度激活。MAPK通路将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，调节细胞生长、分化、增殖、凋亡和迁移等。目前，已开始寻找针对ERK途径中各个环节的抑制物，用以切断信号转导的途径，来抑制肿瘤。,2、原因：受体酪氨酸激酶的异常激活或RAS或RAF基因的获得性功能突变。3、通路的靶点：RAS、Raf、Mapk等4、抑制ERK/MAPK信号转导途径的方法:(1)利用抑制剂破坏主要靶蛋白的结构和功能Ras蛋白必须经过“法尼基转移酶”法尼基化后才能成长为成熟蛋白，参与Ras-Raf-MEK-MAPK信号通路，调控细胞的增殖和恶性转化。故，抑制“法尼基转移酶”可以抑制Ras蛋白的法尼基化，阻断癌细胞的增殖。,上游信号,酪氨酸激酶或性,其他通路通路,前SAS,成熟的Ras蛋白,激活的Raf蛋白,激活的MEK,激活的MAPK,其他通路,细胞核的转录因子激活,法尼酰基转移酶抑制剂,Raf激酶抑制剂,MAPK抑制剂,(2)抑制靶蛋白之间的相互作用,阻止信号转导Raf-l的活化需要Ras效应子结构域和Raf-l的Ras结合结构域,以及Raf-l半胧氨酸富集区和Ras的另外一个区域(可能是一个法尼基团)的相互作用。人工合成的,ulindac衍生物、肤、高亲合力的抗体RNAaPtamer(一类由核糖核酸组成的化合物,可以直接与目标蛋白结合并抑制该蛋白的活性)作用于这些部位,可阻止Ras和Raf的相互作用;亦可人工合成一段肤,竟争结合ERK在MEK上的结合位点,抑制ERK的活化。,(3)利用反义核苷酸技术使靶分子功能缺失从而阻断级联反应人类所有癌症中约有30%发现Ras突变,其大多数的点突变存在于Ras与鸟昔酸发生相互作用的结构域。突变型Ras蛋白对抗GAP对其内源活性的负调节,在失控细胞中连续产生活跃的有丝分裂信号。利用反义核昔酸技术阻断突变