抗真菌药物PKPD研究进展

抗真菌药物PK/PD研究进展,Invasivefungalinfections-Incidence,Solidorgantransplant:5-42%Bonemarrowtransplant:15-25%ICU:17%,SinghN.ClinInfectDis2000;31:545-53VincentJL.IntensCareMed1998;24:206-216,CandidemiaMortalityrate,Edmondetal.CID1999;29:239-44.,Hospitalacquiredpathogensandtheirassociatedmortality,抗真菌药的研发、上市,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,1950,1955,1960,1965,1970,1975,1980,1985,1990,1995,2000,2005,Year,真菌的分类特点,类酵母菌-培养时为菌丝，致病时为孢子也有菌丝，在组织内菌丝为主，培养基上产生类似葡萄球菌的菌落：念珠菌属的白念、热带、克柔等。酵母菌单细胞真菌，呈圆形或卵圆形：隐球菌属的新型隐球菌。霉菌-产生分枝丝状菌丝：包括曲菌、毛霉菌。双相真菌：一定条件下呈酵母菌相，一定条件下呈霉菌相（长毛）：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌等。,药物在人体中的吸收、分布、代谢和清除的过程，是药物作用与抗菌效果以及体外药代动力学参数与杀菌效果的关系,药物在体内发挥的作用，涉及药物的浓度与药理作用、毒副反应之间的关系,血浆浓度-时间曲线中的曲线下面积,血浆中药物的峰浓度,药物的半衰期,MIC,药效动力学,(AUC),Cmax,药代动力学和药效动力学(PK43:S28-39.,氟康唑特异性抑制,氟康唑通过特异性抑制真菌细胞膜上的14-固醇去甲基酶的活性来减少真菌细胞膜麦角固醇的合成,注：PAE，抗生素后效应；T1/2，半衰期；AUC，药时曲线下面积；MIC，最低抑菌浓度；Cmax，峰浓度,各类抗真菌药物药代动力学比较,AmB，两性霉素B；LAB，脂质体两性霉素B；AUC，浓度曲线下面积；Cmax，药物峰浓度；ES，空腹；NA，无可用数据；ND，无数据；NE，无影响；Unk，未知；a，口服液；b，100mg/d；c，人体；d，动物；e，活性药物或代谢物百分比。,Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.,不同抗真菌药物在不同的部位组织浓度不同,1.汪复实用抗感染治疗学第1版2.8年制药理学教材.第1版,对抗真菌药物PK/PD的影响因素,抗真菌药物的肾清除率增加：烧伤高的血液动力学使用了血液动力学活性的药物药物滥用,MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:12101220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324,器官功能衰竭对抗菌药物PK参数的影响,多器官功能衰竭对抗菌药物PK的影响,胃肠道功能衰竭,组织灌注不足,肝功能衰竭,肾功能衰竭,药物吸收减少,药物组织浓度下降,减少高蛋白结合药物的结合率,减少亲脂性药物的新陈代谢,减少亲水性药物的清除率,给药剂量不足，需增加给药剂量,药物蓄积，需减少给药剂量,UlldemolinsMetal.Chest.2011;139;1210-1220,依据PK/PD的抗真菌药物分类,AndesD.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:1179-1186.,介于浓度依赖和时间依赖之间,氟康唑按照PK/PD分类介于浓度依赖和时间依赖之间,Fluconazoleexhibitstime-dependent,concentration-independentfungistaticactivityagainstCandida.Experimentalstudiesinanimalsandclinicalstudieswithfluconazoleinthetreatmentofmucosalandinvasivecandidiasissuggestthatachievingaserumfree-drugAUC:MICratioofgreaterthan25istheparametermostcloselylinkedtosuccessfultreatment,念珠菌药敏试验,FIG.1.(A)A25-mgfluconazolediskonalawnof104CFUofC.albicansafter24hofincubation.(B)A50-mgfluconazolediskonalawnof104CFUofC.albicansafter48hofincubation.Inhibitoryzonediametersweremeasuredatthetransitionalpointwheregrowthabruptlydecreased(interioredgesofbars),asdeterminedbyamarkedreductionincolonysizes.,念珠菌药敏试验,FIG.1.Fluconazole(FL)EtestreadingpatternsforC.albicans.(A)Growthofmicrocoloniesinsidetheentireinhibitionzone(ellipse);MIC,0.38mg/ml.(B)ClearellipseonCasitoneagar;MIC,0.5mg/ml.Thenumbersonthescalecorrespondtothefluconazoleconcentrationsonthestrip(inmicrogramspermilliliter).FIG.2.Fluconazole(FL)EtestreadingpatternsforC.glabrata.AresistantsubpopulationappearsasmacrocolonieswithintheellipseonCasitoneagar.MIC,.256mg/ml.Thenumbersonthescalecorrespondtofluconazoleconcentrationsonthestrip(inmicrogramspermilliliter).,念珠菌药敏试验,EtestresultsofaCandidaalbicansclinicalisolatetestedagainstamphotericinB,fluconazole,itraconazole,posaconazole,andvoriconazole.Notethelawnofmicrocoloniesinsidetheellipsesoftriazolestrips;accordingtotheendpointrulerecommendedbythemanufacturer,theminimuminhibitoryconcentrationforvoriconazoleshouldbe0.008mg/L,i.e.thefirstchangeingrowth(blackarrow).,念珠菌药敏结果,RexJH,etal.ClinInfectDis.2002Oct15;35(8):982-9.,氟康唑AUC或剂量/MIC越高，患者死亡率越低,62例生存者中氟康唑AUC24h/MIC生存者也较死亡者高775739vs.589715，p=0.09,氟康唑AUC或剂量/MIC越高，患者死亡率越低,62例生存者中氟康唑剂量/MIC显著高于15例死亡患者(13.310.5vs.7.08.0，p=0.03)30%fordosewn/MICratiosbetween0and5,23%to25%forratiosbetween5and15,10%forratiosbetween15and20,and5%forratiosabove20,氟康唑AUC或剂量/MIC越高，患者死亡率越低,2002-2005年，氟康唑对77例患者分离念珠菌的体外敏感性研究，并评估AUC/MIC及剂量/MIC与患者死亡率的关系。氟康唑AUC24h/MIC越高，患者死亡率越低，折点为55.2，p=0.008氟康唑剂量24h/MIC越高，患者死亡率越低，折点为12.0，p=0.007,氟康唑剂量/MIC50时临床有效率可达86%以上,氟康唑不同给药剂量/MIC比值治疗粘膜/侵袭性念珠菌病总体临床治愈率,PfallerMA.ClinicalMicrobiologyReviews.2006;19(2):435-47.,三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染的研究的汇总结果,氟康唑日剂量/MIC对指导临床合理用药具有重要意义,RexJH,etal.ClinInfectDis.2002Oct15;35(8):982-9.,针对白色念珠菌，药敏提示MIC为8mg/L时：敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X8=400mg/天如针对光滑念珠菌，药敏提示MIC为16mg/L时：剂量依赖型敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X16=800mg/天,念珠菌耐药机制,防突变浓度(mutantpreventionconcentration,MPC)突变选择窗(muantselectionwindow,MSW)：以MPC为上界、MIC为下界的浓度范围,限制耐药发生的策略,CurrentConceptsinAntifungalPharmacology,AdjustedCLSICBPsforFLUandC.albicans,C.parapsilosis,C.tropicalis(S,2mcg/ml;SDD,4mcg/ml;R,8mcg/ml),andC.glabrata(SDD,32mcg/ml;R,64mcg/ml)shouldbemoresensitivefordetectingemergingresistanceamongcommonCandidaspeciesandprovideconsistencywithEUCASTCBPs.CLSI:ClinicalandLaboratoryStandardsInstituteEUCAST:EuropeanCommitteeonAntimicrobialSusceptibilityTestingCBPs:clinicalbreakpoints,IDSA2009年念珠菌指南中氟康唑给药剂量,治疗性应用：800mg首剂，400mgqd:念珠菌血症、疑似念珠菌病的经验治疗、慢性播散性念珠菌病、骨髓炎、化脓性关节炎400800mgqd:中枢神经系统感染、心包炎或心肌炎、植入起搏器等感染、化脓性血栓性静脉炎、眼内炎200400mgqd:食道念珠菌病、膀胱炎、肾盂肾炎100200mgqd：口咽部念珠菌病150mgSD：外阴阴道念珠菌病,PappasPG,ClinInfect