第八章-皮质激素类药物.ppt

1,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。,第八章皮质激素类药物,2,AdrenocorticalHormones,肾上腺皮质：球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids,MC)束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids,GC)网状带：性激素(sexhormones),3,糖皮质激素（Glucocorticoids,GC）【构效关系】,C1-2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强,水盐代谢作用减；C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱。,经过结构改造，合成的糖皮质激素的结构特点：,4,【药动学特点】脂溶性高，p.o、注射均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率；氢化可的松：p.o.12h高峰，维持812h,可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用；蛋白结合率90%（80%与皮质激素转运球蛋白CBG），肝病时CBG，作用；肾病时，蛋白排出,CBG,游离型，作用。,5,2.根据生物半衰期的不同，分为：短效类：12h，氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙等。中效类：1236h，曲安西龙（去炎松）长效类：36h，地塞米松、氟地塞米松、倍他米松等。,6,Glucocorticoids,GC,【药理作用】1、抗炎作用Anti-inflammatoryaction2、免疫抑制作用Immunosuppression3、抗毒作用Anti-endotoxin4、抗休克作用Anti-shock5、对血液成分的影响6、中枢作用7、其它作用,7,Glucocorticoids,GC,1、抗炎作用超生理剂量。强大。早期：改善红、肿、热、痛症状；后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生防止粘连、疤痕。,8,Glucocorticoids,GC,【抗炎作用机制】（1）抑制致炎物质的产生和释放：PG；白三烯（LT3）；组胺；缓激肽；5-HT。抑制粘附分子及趋化因子的表达。（2）调节细胞因子产生：细胞因子决定炎症性质、持续时间。抑制致炎细胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干扰素诱导抗炎细胞因子：诱导IL-10，IL-1ra的生成。（3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性NO，渗出、水肿、损伤减轻。,9,Glucocorticoids,GC,2、免疫抑制及抗过敏作用抑制病理性免疫疾病抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；抑制淋巴细胞DNA、RNA及蛋白质的生物合成，加速淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴细胞减少；诱导淋巴细胞凋亡；干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖；干扰补体参与的免疫反应所致的炎症反应。治疗量抑制细胞免疫；大剂量抑制体液免疫。,抗过敏机制：免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，GC可减少过敏物的释放。,10,Glucocorticoids,GC,3、抗毒作用（1）提高机体对内毒素的耐受力（2）对抗内毒素，对外毒素无作用（3）退热（4）缓解毒血症症状,11,Glucocorticoids,GC,4、抗休克作用抗炎、抗毒、免疫抑制的结合效果。扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩；降低血管对某些缩血管物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成，防止引起心肌收缩力减弱和内脏血管收缩。,12,Glucocorticoids,GC,5.影响代谢：(1)升高血糖、促进糖原形成；(2)增加蛋白分解、抑制合成；(3)促脂肪分解；(4)长期使用致水、钠潴留而引起水肿，骨质疏松。,13,Glucocorticoids,GC,【作用机制】糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应。糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体（GRcytosolicglucocorticoidsreceptors）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。,14,mRNA,mRNA,GRE,GRE,细胞因子合成减少,炎症,脂皮素1合成增加,抑制磷脂酶A2,GCS,GR,Hsp90,15,肾上腺皮质激素的调节,16,Glucocorticoids,GC,【临床应用】1、替代疗法2、严重感染3、自身免疫性疾病和过敏性疾病4、休克5、血液病6、局部应用,17,Glucocorticoids,GC,【临床应用】1.替代疗法（皮质功能不全）；2.严重感染或炎症：中毒性菌痢，暴发性流脑等；目的：缓解症状，消除有害反应；注意：合用足量抗生素，病毒感染不用。3.自身免疫性疾病：风湿、类风湿，红斑狼疮，肾病综合症；过敏性疾病：血清病，剥脱性皮炎，顽固哮喘，血管神经性水肿；异体器官移植术后排斥（与免疫抑制剂合用）。,18,Glucocorticoids,GC,【临床应用】4.休克：各种休克，帮助度过危险期。感染性(合用抗生素)；过敏性(次选)；心源性(结合病因)；低血容量性(补足血容量)5.血液病：急淋，再障，粒细胞增多，血小板减少，停药易复发。6.局部用：接触性皮炎，湿疹、结膜炎、角膜炎等。,19,Glucocorticoids,GC,【不良反应】二大类：久用所致，停药所致。（一）长期大量用：1、医源性肾上腺皮质功能亢进（代谢紊乱）：肌无力、满月脸、水肿、高血压、低血钾、糖尿；严重时，自发性骨折、缺血性骨坏死，应补充钙及维生素D。禁用于：高血压，动脉硬化，水肿，心、肾功能不全，糖尿病患者。,20,Glucocorticoids,GC,2、诱发、加重感染（抵抗力下降）；3、诱发、加重溃疡，甚至出血、穿孔；4、其他：欣快、失眠（精神病，癫痫病禁用或慎用）。,长期应用糖皮质激素后的不良反应,欣快(有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状),还有：负氮平衡,骨质疏松,食欲增加,低血钾,高血压倾向,消化性溃疡,22,Glucocorticoids,GC,（二）停药反应：1、医源性皮