多发性骨髓瘤完整版

1,.,多发性骨髓瘤（MM）,2,.,一.多发性骨髓瘤的概念、病因及发病机制,概念：MM是浆细胞的恶性肿瘤。骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增殖引起溶骨性骨骼破坏；骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白，正常的多株免疫球蛋白合成受抑制，本周蛋白随尿排出；常伴有贫血，肾功能衰竭和骨髓瘤细胞髓外浸润所致的各种损害。病因：（1）遗传：不同的人种，其发病率不同；发病率由高到低依次为黑人、白人、黄种人。（2）理化因素：长期接触离子放射、化学毒物杀虫剂、除草剂、石棉、染发剂等与MM的发生有关。（3）慢性炎症（长期抗原刺激）：淋巴网状系统长期的化学、细菌、病毒等刺激的联合作用可能会导致本病的发生。,3,.,（4）病毒感染：EB病毒与MM的发生可能有关。（5）染色体与肿瘤基因:部分病人有染色体异常和肿瘤基因突变。发病机制：将激活的H-ras基因转入EB病毒感染的人B淋巴细胞，可导致其转化为恶性浆细胞。骨髓新生血管形成机制与骨髓瘤的进展可能有关。LAF-1（淋巴细胞活化因子）、VLA-4（粘附分子极迟活化抗原）、CD44等与血管形成有关的因子在骨髓瘤细胞中高表达。IL-6是骨髓瘤细胞最主要的生长因子，骨髓瘤细胞可分泌IL-6，也表达IL-6受体；因此IL-6的异常分泌可能与骨髓瘤的发病有关。骨髓瘤可产生IL-1、IFN（干扰素）等因子能够激活破骨细胞，导致骨质破坏和疏松。,4,.,二.多发性骨髓瘤的临床表现,1.浆细胞侵润引起的症状：（1）骨骼损害：成骨细胞过度表达IL-6，激活破骨细胞，表现为骨骼疼痛、溶骨性损害或全身骨质疏松、病理性骨折以及骨骼肿块等；（2）贫血：是多发性骨髓瘤常见的临床症状。原因：骨髓瘤恶性增生排挤正常造血组织；肾功能衰竭、慢性病贫血、营养等原因引起。,5,.,2.骨髓瘤分泌单株Ig引起的症状（1）高粘滞血症：临床出现头痛、头晕、视力障碍、手足麻木、肾功能损害、昏迷、昏睡等症状。血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚体，使血液粘滞性过高，引起血流缓慢、组织淤血和缺氧。（2）发热与感染：与正常Ig合成受抑制有关。常见呼吸道、皮肤、泌尿系和肠道感染，以革兰阴性细菌肺炎最多见。易有带状疱疹反复发作；（3）高钙血症：可引起恶心、呕吐、多尿、头痛、嗜睡、心率紊乱，甚至昏迷；,6,.,（4）肾脏功能损害：蛋白尿、管型尿、急性肾衰竭和慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾盂造影等引起。慢性肾衰竭的发病机制：本周蛋白被近曲小管吸收后沉积在上皮细胞胞质内，使肾小管细胞变性，功能受损，如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张；高血钙引起多尿以及少尿；尿酸过多，沉积在肾小管，导致尿酸性肾病。,7,.,3.出血倾向：血小板减少；凝血功能障碍；血管壁因素：高免疫球蛋白和淀粉样变损伤血管壁。4.淀粉样变和雷诺现象：淀粉样物质沉积在多个脏器引起相应的症状，如腮腺肿大、舌肿大、心脏扩大、肾功能不全；M蛋白为冷球蛋白则引起雷诺现象。5.肝、脾肿大：淀粉样变导致肝、脾肿大，多为轻度肿大；,8,.,6.髓外浸润：肝、脾、淋巴结、肾肿大；神经系统损害：胸、腰椎破坏压迫脊髓所致截瘫较常见，其次为神经根受累，脑神经瘫痪较少见；髓外浆细胞瘤；浆细胞白血病，为骨髓瘤细胞浸润外周血所致，浆细胞超过2.0109/L时即可诊断。,9,.,三.多发性骨髓瘤的实验室检查及意义,（1）血象多为正细胞、正色素性贫血；红细胞呈缗钱状；白细胞、血小板可正常或减低，晚期可见大量浆细胞。（2）骨髓象骨髓中浆细胞异常增生，并伴质的改变。骨髓瘤细胞大小不一，成堆出现，核内可见核仁1-4个，并可见分化良好或呈原、幼浆细胞，核内可见核仁12个、双核或多核浆细胞。骨髓瘤细胞免疫表型CD38+、CD56+。,10,.,（3）血清、尿蛋白检测高球蛋白血症、白蛋白正常或减低。血清蛋白电泳可见异常单株Ig，即M带（轻链型及不排泌型患者例外）；免疫电泳可进一步鉴定M蛋白类型及亚型（免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgE、IgD以及轻链亚型）。血钙、血磷测定：高钙血症、血磷正常。,11,.,血清2微球蛋白和血清白蛋白检测。血清2微球蛋白由浆细胞分泌，白蛋白与骨髓瘤生长因子IL-6活性呈负相关。C-反应蛋白（CRP）和乳酸脱氢酶（LDH）：CRP与IL-6成正相关。尿和肾功能：90%患者有蛋白尿，血清尿素氮和肌酐可升高。半数患者尿中可出现本周蛋白。,12,.,高尿酸血症，大量瘤细胞溶解所致，可引起肾功能损害。（4）放射学检查溶骨性改变：骨骼有穿凿样溶骨改变；弥漫性骨质疏松；在骨质破坏的基础上发生病理性骨折；骨质硬化，多为局限性改变，较少见。以上病变可见于颅骨、椎骨、肋骨、骨盆骨、锁骨及长骨近端等部位。（5）遗传学检查,13,.,四.分型根据血清M蛋白成分特点可把本病分为IgG、IgA、IgD、IgM、IgE型、轻链型、非分泌型以及双克隆或多克隆免疫球蛋白型，其中IgG型最常见，其次为IgA型。五.多发性骨髓瘤的诊断标准主要指标：骨髓中浆细胞30%；组织活检证实为浆细胞瘤；血清中出现大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白）IgG35g/L、IgA20g/L或尿中单克隆免疫球蛋白轻链（本-周蛋白）1g/24h；,14,.,次要指标为：骨髓中浆细胞10%-30%；血清中有M蛋白，但未达上述标准；出现溶骨性病变；其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%。诊断MM至少要有一个主要指标和一个次要指标，或者至少包括次要指标和在内的三条次要指标。六.国际分期系统分期期：血清2微球蛋白3.5mg/L,白蛋白35g/L；期介于一期和三期之间；期血清2微球蛋白5.5mg/L.,15,.,七.多发性骨髓瘤的治疗,1.治疗原则无症状、病情稳定的MM患者及冒烟型骨髓瘤暂不治疗，定期随访；当病情进展（临床和实验室指标）、出现症状时即行治疗。症状性MM无论分期均应立即治疗。缓解后可行干扰素维持治疗。2.支持治疗除非发生脊椎压缩骨折外，应适当活动、多饮水、预防感染。血制品输注：贫血严重时应与予以输血；低蛋白血症时输白蛋白等。改善患者一般状况，缓解临床症状，提高化疗耐受性。,16,.,3.化疗化疗为现阶段的主要治疗手段。常用方案有MP、M2、VAD等（详见多发性骨髓瘤常用的化疗方案）4.放疗放疗对孤立性骨髓瘤和髓外浆细胞瘤目前仍是最好的办法。局部放疗可缓解局限性骨痛症状，总剂量1520Gy分次照射；半身和全身照射仅适合于常规治疗无效的难治与复发的MM。5.并发症的治疗（1）高钙血症：水化：每日补液2000ml以上，增加钙的排泄；利尿：大剂量速尿，80mg，静注，同时补充液体和电解质；激素：波泥松4060mg/d；降钙素：4U/，肌注，1次/12h。,17,.,（2）高尿酸血症：水化，补液，利尿；碱化尿液：碳酸氢钠，口服或静脉注射；别嘌呤醇：100mg，口服，3次/日。（3）高粘滞综合征：血浆分离术。（4）肾损害的治疗：预防肾炎、高钙血症、高尿酸血症等诱发肾衰的因素；避免使用肾毒性药物；肾衰时行腹膜透析或血液透析。6.造血干细胞移植（1）异基因造血干细胞移植：适用于45岁以下者，可使部分患者达到治愈；但相关病死率高并受到供者来源的限制。（2）自体造血干细胞移植：适用于70岁以下老年患者，不受供者配型的限制，可提高疗效；但复发率高，不宜根治。,18,.,7.生物制剂（1）干扰素：-干扰素具有抗肿瘤活性和下调IL-6R的作用，20%有效；300万U，皮下或肌注，3次/周，应用0.51年。（2