第一章-药物安全与药物警戒-绪论.ppt

药物安全与药物警戒,2,近年来,药源性事件不断,引起广大公众,各界人士与新闻媒体的极大关注和思考:1998年西沙必利(普瑞博思)事件2000年苯丙醇胺(PPA)事件2001年西伐他汀(拜斯亭)事件2001年马兜铃酸(关木通等)事件2004年罗非昔布(万络)事件2005年米非司酮(含珠停)事件2005年雌激素(口服避孕药)事件2005年奥司他韦(达菲,特敏福)事件,治病的药怎么了？,3,治病的药怎么了？,2006年加替沙星(天坤)事件2006年鱼醒草素(钠)注射液事件2006年克林霉素磷酸酯注射液(欣弗)事件2007年广东佰易静注人免疫球蛋白事件2007年培高利特(协良行)撤市事件2007年替加色罗(泽马可)撤市事件2007年含钆造影剂的安全性问题2007年注射用甲氨蝶呤事件2007年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市2007年硫酸普罗宁(凯西莱)事件2007年胸腺肽注射液事件,4,4,药源性事件对社会的巨大影响,患者惊慌失措企业招来横祸市埸股票下跌媒体大肆炒作国家千夫所指医师不知所做,相关术语,药物警戒：药物警戒是与检测、评估、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学及相关活动一般来说，药物警戒是收集、监测、研究、评估和评价所收集到的信息的科学,5,药物警戒的主要内容,早期发现位未知药品的不良反应及其相互作用发现已知药品的不良反应增长趋势分析药品不良反应的风险因素和可能的机制对风险/效益评价进行定量分析，发布相关信息，促进药品监督管理和指导临床用药,6,药物警戒的目的,评估药物的效益、危害、有效及风险，以促进其安全、合理及有效的应用防范与用药相关的安全问题，提高患者在用药、治疗及辅助医疗方面的安全性教育、告知患者药物相关的安全问题，增进涉及用药的公众健康与安全,7,不良事件：任何发生在患者或临床试验受试者服用药物后所产生的不愉快/不幸事件,8,相关术语,药物不良反应：凡是不符合用药目的并给患者带来不适或痛苦的反应统称为药品的不良反应为了预防、诊断、治疗疾病或者改变人体的生理功能，在正常用法、用量下服用药物后机体出现的非期望的有害反应（WHO）合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应（我国药品不良反应报告和监测管理办法）,9,相关术语,药物不良反应的传统分类,10,药品不良反应发生的原因,一、药物方面的因素1.药物作用的选择性：如抗肿瘤药物。2.药物作用的延伸：如长期大量使用糖皮质激素。3.药物的附加剂：如胶囊染料致固定性皮疹。4.药物的剂量与剂型：剂量过大。5.药物的质量：厂家、工艺、技术、杂质等。6.用药时间：连续用药时间越长，发生可能性越大。,11,二、机体方面的因素1.种族差别：异烟肼快慢代谢型2.性别：女性更敏感；男性药物性皮炎发生率高3.年龄：婴幼儿，老人4.个体差异：代谢酶的遗传多样性5.用药者的病理状况：肝肾损伤等6.其他：患者生活环境、生活习性、饮食习惯等,12,药品不良反应发生的原因,练习,“药品不良反应”的正确概念是A.正常使用药品出现与用药目的无关的或意外的有害反应B.因使用药品导致患者住院或住院时间延长或显著的伤残C.药物治疗过程中出现的不良临床事件D.因使用药品导致患者死亡E.治疗期间所发生的任何不利的医疗事件,13,药物警戒与药品不良反应监测,1、药物警戒药品不良反应监测药品不良反应监测只是药物警戒中的一项重要的工作内容,14,2、工作本质不同药品不良反应监测：工作集中在药物不良反应的收集、分析与监测等方面，是一种相对被动的手段药物警戒：积极主动开展药物安全性相关的各项评价工作。药物警戒是对药物不良反应监测的进一步完善，也是药学监测更前沿的工作。,15,药物警戒与药品不良反应监测,严重不良事件：在任何剂量下出现的并造成下列后果之一的事件导致死亡、威胁生命、患者需要入院治疗或延长住院时间、导致持续性或明显的残疾或者功能不全、导致先天异常或出生缺陷、这个事件被认为是另一种重要的医学事件,16,相关术语,非预期：任何药物不良反应的特异性或者严重程度与研究者手册不一致。（处于上市前研发阶段产品）未列在说明书上的任何药物反应（上市后的产品）,17,相关术语,18,全球关注药源性事件,1,据报告发达国家住院患者ADR发生率平均约为5%;严重ADR发生率为610%;2,2006年美国ADR报告已达49万份;平均每年约有10万住院患者因ADR死亡,是住院患者死亡原因排序第45位;3,挪威平均每年因ADR死亡约占住院患者的11.5%;4,法国平均每年因ADR死亡约占住院患者的13.0%;5,英国平均每年因ADR死亡约占住院患者的16.0%。,NAFDACNIGERIA2007,19,FDA承认批准新药不当,过去40年,FDA承认因批准(新)药不当而先后被撤出市场的药有:沙利度胺(反应停;非镇静催眠使用)己烯雌酚(乙底酚)XOMA曲格列酮(Rezulin)芬氟拉明右芬氟拉明罗非昔布(万络)西伐他汀(拜斯汀),20,Merck公司为“万络”付出巨大代价,2007年11月9日,默克公司宣布近5万例在美国因未收到用药警告而服用罗非昔布“万络”造成严重心血管事件、甚至致死的赔偿为48.5亿美金,这还不包括境外患者,可能还涉及近万例;赔偿之巨大,教训之深刻令人震惊!,21,药物安全性的五个之“最”,1,药物治疗史上最长的诉讼案件己烯雌酚致女儿阴道癌证实孕妇用药的遗传问题;2,药物治疗史上最早(第一个)进行系统评价的药物氯霉素开创了由学会组织进行药物评价的先河;3,药物治疗史上最悲惨的事件沙利度胺致胎儿畸形诞生了一门新学科:临床药理学;,22,药物安全性的五个之“最”,4,药物治疗史上风险最大的药物抗精神/神经病药证实了最易受药物伤害的靶部位是中枢神经;5,药物治疗史上最复杂的ADR机制药物相互作用:尤其是代谢性相互作用,包括1个或多个;同类与异类;手性药物及基因多态性等造成人体的严重伤害和巨大的经济损失;,23,历史上最长的官司己烯雌酚女儿,1938年己烯雌酚(乙底酚)在英国上市;上市10年内,大肆宣传其功效,包括不育症,防流产等,仅美国在19401970年就有5001,000万母亲服用;荷兰约有44万;乙底酚对一些病不仅无效,还发生了被称为“乙底酚女儿”(diethylstibestroldaughters)的悲惨事件,即在妊娠期服用此药后使其女儿发生阴道腺癌、宫颈癌和失去生育能力以及增加3040%乳腺癌;目前,这些女孩最小也近40岁,如确证发生上述灾害则要继续赔偿,如法国每例约须赔付34万4千欧元。Lancet2007;369:173174,24,历史上最悲惨的药害反应停海豹肢畸形儿,1953年首由瑞士CIBA药厂合成,但不知何因而停止研究;1954年由西德ChemieGrunenthal公司作为抗生素开发合成，后发现并无抗菌活性，却有显著镇静作用，于是在1957年10月以商品名“Contergan”作为镇静催眠剂上市;因疗效好很快有14个药厂以“Thalidomide”作为INN在全球46个国家使用,主要在欧洲、北美、非洲、澳洲和日本;仅德国在1959年每天约有100万妇女服用;每月销售达1吨之多;在19581962年间,全球共发生12,000例婴儿畸形,其中海豹肢畸形儿约8,000例;中国虽未应用,但文献将通用名译为“沙利度胺”,商品名为“反应停”。,25,历史上最悲惨的药源性灾害反应停的海豹肢畸形儿,1961年11月德国汉堡大学儿科遗传学家WidulindLenz首先观察到服用Thalidomide与日益逐渐增多的海豹肢畸形儿相关,并将此发现通知了药厂,为日后撒市做了突出贡献;紧接着,在1961年12月Lancet发表了澳大利亚产科医师WilliamMcBride写给该刊的一封信,第一次报告氏等发现海豹肢畸形儿与Thalidomide相关;不久,1962年1月McBride与Lenz共同调查研究,收集报告达4,400例,从而揭开了药物治疗史上的一幕震惊世界的悲剧。,26,1957-1962年，欧、日等国使用沙度利胺(反应停)治疗妊娠呕吐反应,导致海豹样畸胎8000多例，死亡5000多人。,药物史上最悲惨的药源性灾害,27,药物史上最悲惨的药源性灾害,28,药物史上最悲惨的药源性灾害,29,药物史上最悲惨的药源性灾害,30,为什么美国躲过这一劫?,一家小制药公司(Richardson-Merrell公司)获得“Thalidomide”在美国的经销权，于1960年以商品名“Kevodon”向FDA提出上市销售申请。当时刚到FDA任职的坚定地怀疑主义者FrancesKelsey医学博士负责审批该项申请。她怀疑该药会对孕妇有不良作用，影响胎儿发育。公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但是F.Kelsey坚持要有更多的研究数据方可能批准;FrancesKelsey博士的高度警戒性源自对患者用药安全的责任心和高超的专业素质,她曾于40年代研究过抗疟药奎宁及其代谢物的毒理学,发现有些作用在实验动物与人体的表现有着明显的区别。,31,FDA的荣誉与贡献,为表彰她FrancesKelsey博士以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生，JohnF.Kennedy总统于1962年8月2日授予她总统勋章。从此,FDA也声望大振。美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物不良反应和中长期毒性的数据;必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。,32,药物安全性之“最”的启迪,国内、外无数惨痛的药源性事件,使我们清醒的认识到,只管好事后的监测和反馈管理是不够的,它是以血和生命为代价换来的,同对又以巨大经济损失加以告终!因此,对待药物不良事件应与对待疾病一样,应彻底转变观念做到预防为主,通过各种警戒措施,尽可能把药物不良事件消灭在萌芽状态!,33,什么是药物警戒?(WateItsPharmacovigilance?),药物警戒是对药物的整个生命周期,包括研发、生产以及上市前、后和临床应用全过程的风险管理,对所有潜在的ADR苗头进行监控和消除，不能消除的应采取相应的警告措施,对医务人员而言,药物警戒即为医疗实践中的风险管理,对潜在的ADE“既要管住源头,又要干予全程”;药物警戒是一项极为复杂的系统工程,内容丰富而又复杂,既有管理问题,又有专业技术问题,值得深入研究;我国亦应加大力度推进和实施。,34,什么是药物警戒?(WateItsPharmacovigilance?),Pharmacovigilanceisacollaborativeprocess:doctorswritedowntheirobservationsandapatientshistoryonareport.Agency-basedevaluatorsdoctors,toxicologistsorpharmaciststhenreviewthedataandencodethecaseinadatabase.Theresultingrecordisthebasisforacollegialevaluationbymedicalexperts,whoforwardtheirconclusionstoaregulatoryauthority,whichtransformsthemintoamodifiedmarketingauthorizationandsummaryofproductcharacteristics.CollectionandevaluationofdrugreactionsignalsPharmacovigilancePharmacovigilancetechnologyisstillintheformativestages,butithasthepotentialtopreventfuturecatastrophicdrugsafetyfailures,35,什么是药物警戒?(WateItsPharmacovigilance?),也有人认为,药物警戒是一项卫生保健专家、制药企业以及临床医师之间的共享行动。一个新药商品化后,在上市的整个生命周期中,必须接受利/弊的评价;即药物警戒是一项严格监测该新药在不同人群中利与弊的基本任务。一般第一次评价是在上市后第3年;第二次评价是在第7年!,NEnglJMed2007;357;6,36,什么是药物警戒?(WateItsPharmacovigilance?),通过下列途径实现药物警戒:早期发现未知(新的)严重不良反应和药物相互作用,提出新信号;监测不良反应的动态及其发生率;确定风险因素,探讨不良反应的机制;对药品的风险/效益进行定量评估、分析;将全部信息进行反馈,改进相关监、管、用的法律、法规;,37,如何管住源头?,研发新药时,着重从已发生严重不良反应药物的三个方面总结经验教训:构效关系;代谢途径;相互作用;有对映体?如替马沙星与加替沙星;芬氟拉明与培高利特;特非拉定非索拉定;阿司咪唑去甲阿司咪唑;氯雷他定地氯雷他定;,38,沙利度胺的手性分子,S型,R型,39,40,如何干予全程?,1,严格按照GCP、GLP进行各期试验;2,严格按照GMP、GSP生产、流通;3,严格按照GAP种植、采摘植物药;4,严格把好