病理生理学-肝功能不全ppt课件

第十五章肝功能不全,谭玉林湘南学院病理生理学教研室,目录,第一节概述,肝脏的大体解剖图,消化与吸收功能：胆汁对脂肪的消化和吸收代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢生物转化功能：氨、药物、毒物维持机体凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、补体,肝脏的功能,一、肝脏疾病的常见病因和机制,二、肝脏细胞与肝功能不全,肝小叶结构,肝小叶模式图,肝细胞电镜模式图,肝功能不全(hepaticinsufficiency),肝细胞损伤,（一）肝细胞损害与肝功能障碍,代谢障碍,糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡，肝糖原不能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少，糖耐量降低）蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能障碍,葡萄糖耐量实验：受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，两小时内恢复服前浓度为正常；若服后血糖浓度急剧升高，2-3小时内不能恢复服前浓度则为异常。临床上常对症状不明显的病人采用该实验来诊断有无糖代谢异常。糖耐量降低：表现为血糖增高幅度高于正常人，回复到空腹水平的时间延长。如：糖尿病，甲亢，严重肝病和糖原累积病。糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升不明显，耐量曲线平坦。多见于内分泌功能低下，如甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下。,水电解质代谢紊乱,肝腹水：门脉高压；血浆胶体渗透压降低；淋巴循环障碍；钠、水潴留（GFR降低，醛固酮增多，ANP减少）电解质代谢紊乱：低钾血症（醛固酮）；低钠血症（ADH）,肝硬变时肝腹水的发生机制,胆汁分泌和排泄障碍,胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积,凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC,生物转化功能障碍,药物代谢障碍，易发生药物中毒解毒功能障碍，毒物入血增多激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）,（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症,kupffer细胞被激活，对肝细胞产生损害作用kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症,1.内毒素入血增加：大量侧支循环；屏障功能下降2.内毒素清除减少,1.产生活性氧2.产生多种细胞因子（TNF-,IL-1,IL-6,IL-10）3.释放组织因子，引起凝血,（三）肝星形细胞与肝纤维化,肝星形细胞：占肝细胞总数5%；贮脂；胞体收缩，调节肝窦血流。,失去脂肪滴，并增殖表达平滑肌肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化蛋白合成旺盛，收缩能力增强合成大量的I型胶原纤维基质金属蛋白酶(MMP)表达降低；金属蛋白酶组织抑制物(TIMP)表达增强,星形细胞被活化,（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍,肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；血栓调节蛋白表达低下，抗凝活性低；通过小孔调节血液-肝细胞间的物质交换。,介导Kupffer细胞与内皮细胞的黏附介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附,产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害,（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍,肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞）：占肝细胞总数0.5%；肝大颗粒淋巴细胞。有致密颗粒和杆状核心小泡。,致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有强杀伤性物质,黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，产生损伤作用,【肝性脑病，hepaticencephalopathy】是指继发于严重肝脏疾患的中枢神经系统机能障碍所呈现的精神、神经综合症。,第二节肝性脑病,一、肝性脑病的病因与分类,物质代谢障碍凝血功能障碍免疫功能障碍黄疸生物转化障碍,早期（一期）：性格改变之后（二期）：行为改变进而（二期）：智能改变随后（三期）：意识障碍最终（四期）：昏迷状态,肝性脑病的分期,分期,一期欣快、反应迟缓、睡眠节律的变化。有轻度的扑翼样震颤。二期行为异常、嗜睡、定向理解力减退及精神错乱。经常出现扑翼样震颤。三期有明显的精神错乱、昏睡等症状。四期神志丧失，不能唤醒，没有扑翼样震颤。,临床表现由轻到重：,性格行为轻微改变,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,二、肝性脑病的发病机制,急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞的代谢和功能障碍。,氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说氨基丁酸学说,1.生理情况下体内氨的来源食物蛋白质分解成氨基酸后产氨自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨,2.氨的清除肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外肾小管上皮产氨与H+结合成胺盐排出,（一）氨中毒学说,Others,尿素,尿素酶,氨基酸,氧化酶,NH3,NH4+,H+,OH-,粪,鸟AA循环,尿素,尿素,腺苷酸,谷氨酰胺,谷氨酰胺酶,75%,25%,NH3,正常人血氨的来源与去路,NH3,肝脏鸟氨酸循环,鸟氨酸,瓜氨酸,精氨酸,尿素,（2NH3+CO2尿素+H2O消耗4ATP）,NH3,NH3,ATP,产生增多肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌）细菌分解蛋白质产氨肝肾综合征氮质血症胃肠道的尿素肠内细菌尿素酶作用产氨上消化道出血蛋白质在肠道内细菌作用下产氨肌肉收缩肌肉中腺苷酸分解肾脏产生少量氨肠道pH的影响,血氨增高的原因,氨清除不足代谢障碍导致鸟氨酸循环ATP不足鸟氨酸循环的酶活力降低门体分流不经过肝脏,血氨增高的原因,-酮戊二酸消耗参与三羧酸循环的量减少ATPNADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程ATP氨抑制丙酮酸脱羧酶活性乙酰辅酶A生成减少ATP氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP,1干扰脑的能量代谢,血氨增多引起肝性脑病的机制,ATP,2脑内神经递质改变兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减少抑制性递质谷氨酰胺、-氨基丁酸增多,3氨对神经细胞膜的抑制作用干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布,细胞,4.星形胶质细胞水肿增多的血氨可通过血脑屏障进入脑内星形胶质细胞，并与谷氨酸合成谷氨酰胺。谷氨酰胺具有渗透分子作用，细胞内谷氨酰胺增多可继发细胞内水分积聚。,（二）假性神经递质学说,由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。,脑干网状结构,上行激动系统功能维持大脑皮质的兴奋性睡眠的周期与醒觉网状结构神经递质乙酰胆碱去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT氨基丁酸，谷氨酸,假性神经递质生成途径,假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。,（三）血浆氨基酸失衡学说,特征：芳香族氨基酸（AAA)升高苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸支链氨基酸（BCAA)减少缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸,原因及机制：胰高血糖素增强组织蛋白分解代谢肝功能障碍芳香族氨基酸释放入血芳香氨基酸降解减少胰岛素组织摄取和利用支链氨基酸,5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。,（四）GABA学说,（四）GABA学说,谷氨酸,突触后膜GABA氯离子复合体,1硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性含硫氨基酸-HS-CH3,HS-CH2CH3酪氨酸/酪胺-酚短链脂肪酸-8个碳原子以下抑制Na+-K+ATP酶2毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用色氨酸-甲基吲哚、吲哚抑制脑细胞呼吸,（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用,毒性的协同作用氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性氨与GABA的协同作用氨抑制GABA转氨酶的活性GABA氨与氨基酸比例失调高血氨胰高血糖素血糖胰岛素BCAA、AAA,当前观点肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是高血氨的致病性非常重要,三、肝性脑病发生的常见诱因（一）消化道出血食管下端和胃底部静脉曲张发生上消化道出血。（二）碱中毒呼吸性和代谢性碱中毒促进氨的生成与吸收。（三）感染细菌及其毒素加重肝实质损伤。,（四）肾功能障碍血中有毒物质增多。（五）高蛋白饮食蛋白被肠道细菌分解，产生大量氨及有毒物质。（六）镇静剂安定及巴比妥类镇静药。,四、肝性脑病防治的病理生理基础,(一)去除诱因严格限制蛋白质摄入量防止食道下端静脉破裂出血慎用镇静剂和麻醉剂保持大便通畅,（二）降低血氨减少氨的生成和吸收禁食蛋白质，饮食以糖类为主（三）提供正常神经递质左旋多巴（四）补充支链氨基酸复方氨基酸溶液（五）肝移植,口服乳果糖增加肠道排氨,乳果糖,第三节肝肾综合征,肝肾综合征（hepatorenalsyndrome，HRS）肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭,又称肝性功能性肾衰竭。,肝性功能性肾衰竭(多数)：肾小管正常、肾血流量、GFR,肝性器质性肾衰竭(少数)：多见于急性肝功能衰竭，肾小管急性坏死,一、病因和类型,二、肝肾综合征的发病机制,肾血管收缩,肾血流量,GFR,少尿、内环境紊乱,肝功能衰竭,腹水胃肠出血利尿腹腔放液,血容量,肾血流量,GFR,肾血管收缩,交感-肾上腺髓质系统、肾素-血管紧张素系统兴奋性,门脉高压,内脏血流,激肽释放酶缓激肽,PGE2TXA2,内毒素,假性神经递质,功能性肾衰竭,肝性功能性肾衰竭的发病机制示意图,ThankYou!,第三节肝纤维化定义：肝纤维化(hepaticfibrosis）是指各种病因引起肝细胞发生炎症及坏死等变化，进而刺激肝脏中胶原蛋白等细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)的合成与降解平衡失调，导致肝内纤维结缔组织异常沉积的病理过程。一、肝纤维化的发生机制肝细胞外基质的过度增多、异常沉积及降解减少。（肝星形细胞起着十分重要的作用）参与肝纤维化形成的主要细胞及作用如下表：,表165参与肝纤维化形成的主要细胞及作用,肝纤维化中两大重要细胞因子：转化生长因子(transforminggrowthfactor,TGF-)血小板源生长因子(platelet-derivedgrowthfact