第二章_药效学

药效学,本堂纲要授课结束后应该：掌握药物的基本作用掌握不良反应的类型和各自特点药物作用量效关系的基本术语熟悉药物的作用机制了解药物的受体学说,药物的基本作用,作用:药物对机体细胞的初始作用，是产生效应的起因效应：机体细胞对药物作用的反应，表现为细胞功能的变化：兴奋抑制基本作用：兴奋作用抑制作用,药物作用与药理效应（drugaction）（pharmacologicaleffect）肾上腺素-血压上升肾上腺素-激动血管平滑肌受体（作用）-血管平滑肌收缩-血压上升(效应）,药物的作用类型（方式）,药物在分布的组织器官直接产生的作用，如血压升高间接作用由直接作用引发的其他作用，如反射性心率加快直接作用,药物的作用类型（方式）,局部作用药物吸收入血之前，在用药部位产生的作用吸收作用（全身作用）药物入血之后，分布到全身各部发生的作用,药物作用的选择性,药物对不同组织器官在作用性质和作用强度上的差异选择性高，针对性强，应用范围小，不良反应少选择性低，针对性差，应用范围广，不良反应多,药物作用的效果,药物作用的效果具有两重性防治效应（预防、治疗效应）不良反应,治疗效应,用药物治疗某种疾病的良性效果，与药理效应不是同义词分为对因治疗和对症治疗（替代疗法）急则治其标，缓则治其本,治疗效应,治疗作用(therapeuticeffects)是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。对因治疗：用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，或称治本对症治疗：改善症状，或称治标补充治疗(替代治疗)：补充营养物质或内源性活性物质的不足,不良反应ADR,一般指不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的药物反应包括：副作用、毒性反应、后遗效应、继发反应、停药反应、变态反应和特异质反应等,副作用,治疗剂量下发生的与治疗目的无关的效应，与药物的选择性低有关,副作用和治疗作用可随着治疗目的的不同而相互转化,毒性反应,剂量过大或用药时间过长（蓄积过多）或机体对药物的敏感性过高时发生的危害性反应，包括急性毒性、慢性毒性以及特殊毒性反应（三致：致癌、致畸、致突变）,后遗效应,停药后血药浓度已降到阈水平以下时残留的药理效应，如长期使用糖皮质激素停药后的肾上腺皮质功能低下继发反应直接由药物的治疗效应引发的不良反应，如二重感染,停药反应,长期使用某药，突然停药时原有疾病症状迅速重现或加重,变态反应,主要为过敏反应常见于过敏体质者，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合，引起的免疫反应特点,不易预知与剂量无关与药物原有效应无关药理性拮抗药无效（如阿司匹林引起的哮喘）,特异质反应,特异质反应又称特异性反应，是指个体对某些药物特有的异常敏感性。该反应和遗传有关，与药理作用无关，大多是由于机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻而致。特点,非免疫反应与用药者高敏体质有关症状与药物固有作用有关药理性拮抗药有效,如葡萄糖6磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏者,服用伯氨喹、磺胺、呋喃妥因等药物可发生正铁血红蛋白血症，引起紫绀、溶血性贫血等。乙酰化酶缺乏者，服用异烟肼后易出现多发性神经炎，服用肼屈嗪后易出现全身性红斑狼疮样综合症。假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀酰胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。多数病人应用奎宁或呋喃唑酮(痢特灵)时不会发生溶血性贫血；而个别病人只小量用过1次就发生了溶血性贫血。,药物量效关系,量效曲线量反应曲线质反应曲线安全性评价治疗指数安全范围,量效关系,药物的药理效应与剂量在一定范围内成正相关关系量效关系用理效曲线表示，据所观察的药效的指标的不同，分为理反应和质反应1.量反应：药理效应的大小可用数字或量的分级来表示。如心率、血压。量效曲线以效应为纵坐标，药物浓度为横坐标所作的曲线如将浓度取对数值，曲线为典型的对称“S”型.,量反应量效曲线,EC50Emax效价效能,效能与效价,2.质反应：药理效应只能用阳性或阴性（全或无）表示。如死亡、睡眠。,质反应量效曲线,累加量效曲线EDminED50TD50LD50频数分布曲线,效能maximumefficacy药物作用所能达到的最大效应；强度(效价、等效剂量)potency药物达到一定效应时所需要的剂量。,F,治疗指数(TI),动物：TI=LD50/ED50临床：TI=TD50/ED50安全范围(SM)动物：SMED95LD5的距离临床：SMED95TD5的距离,药物的作用机制,参与或干扰细胞代谢影响生理物质转运影响酶的活性影响膜上离子通道影响核酸代谢影响免疫功能激活或阻断受体,药物-受体作用机制,受体配体亲和力内在活性,受体,细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应.,配体：能与受体特异性结合的物质内源性配体：机体内本来存在的配体亲和力:配体与受体结合的能力内在活性：配体与受体结合后，产生效应的能力,受体（与配体结合）的特性,高度特异性：只能与化构特异性配体结合高度亲和力：药物易与之结合，小量引起明显效应饱和性：说明受体有限可逆性：解离成受体和原药（多数）,1药物和受体的结合和解离可逆D+RDRE2受体只有2种形式RT=R+DR3药效是作用达平衡时测定的解离常数kD=DR/DR4药物效应与结合受体数成正比,受体与药物的相互作用,受体动力学参数,1解离常数：KD，EC50（半效浓度）效应为最大效应一半时药物摩尔浓度2亲和力（affinity）：K，药物与受体结合的能力K=1/KD3亲和力指数（pD2）:KD的负对数pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)=lg(K)KD小，亲和力大，pD2大，强度越强10-9M109(1/M)9(激动药)（此处M为mol/L）,4.最大效能：实验直接求得5.效应力：内在活性intrinsicactivity，（01)药物与受体结合后产生效应的能力，是同系列药物效应大小之比，越大，效能越大,作用于同一受体的药物分类,亲和力效应力完全激动药强强（=1）部分激动药强弱（01）拮抗药强无（=0）,激动药agonist,1.激动相应受体，既有亲和力又有内在活性2.量效曲线（LogD-E）呈S型不同药物比较:效能看曲线高度（效应力）强度看位置，靠左为强（亲和力）3.强度表示：KD，负相关pD2，正相关，常用,亲和力及内在活性对量效曲线的影响,-,竞争性拮抗剂,与激动剂互相竞争与受体可逆性结合的拮抗剂使激动剂的量效曲线平行右移，Emax不变,非竞争性拮抗剂,对激动剂产生不可逆性拮抗的拮抗剂特点：量效曲线右移，Emax压低,两种拮抗剂对激动剂量效曲线的影响,A图：降低亲和力，但不降低内在活性；曲线平行右移，但Emax不变竞争性B图：亲和力和内在活性均降低；曲线右移，Emax降低非竞争性,部分激动剂,与受体结合后仅产生较弱效应的配体具有激动剂和拮抗剂的双重特性单独存在为弱激动剂，与一定量激动剂同时存在时为拮抗剂,受体的类型,第二信使,G-蛋白,cAMP,cGMP,肌醇磷脂Ca2+,第二信使,1.环磷腺苷(cAMP)2.环磷鸟苷(cGMP)3.肌醇磷脂(Phosphatidylinositol)4.钙离子(Calciumion),F,作用：增强、分化、整合、传递信息。,受体的调节,受体处于不断代